Yeni HIV aşısı, preklinik araştırmada benzeri görülmemiş sonuçlar gösterdi

• LJI, Scripps Research ve IAVI tarafından geliştirilen HIV aşısı, nadir görülen geniş ölçüde nötralize edici antikorları yüksek miktarda tetikleyerek primatlarda şimdiye kadarki en güçlü HIV antikor yanıtını kaydetti
• HIV’nin glikan zincirleriyle kamufle olması, hızla mutasyona uğraması ve enfeksiyon sırasında şekil değiştirmesi sorunlarına karşı, ilk B hücrelerinden itibaren istenen antikorların oluşmasını eğiten germline targeting yaklaşımı uygulandı
• Rhesus maymunlarına bir priming aşısı ve ardışık booster dozları uygulanması sonucunda yaklaşık %44’ünde bol miktarda geniş ölçüde nötralize edici antikor oluştu, ancak bunun gerçek HIV enfeksiyonunu önleyip önlemediği test edilmedi
• Tetiklenen antikorlar, doğal olarak nötralize edici antikor üreten az sayıdaki HIV enfekte kişide bulunan antikorlara benziyordu ve araştırma ekibi yanıt oranını artırmak için booster aşılama rejimini iyileştirmeyi planlıyor
• Priming immünojeni insanlarda HVTN 144 kapsamında değerlendirildi ve şu anda IAVI G004 Faz 1 denemesi sürüyor, ancak tüm aşılama rejiminin etkisi ileride insan klinik araştırmalarında ayrıca doğrulanmalı

---

HIV antikor yanıtından nasıl kaçıyor?

• B hücreleri, patojenlerin moleküler yapısını tanıyarak antikor üretir ve olgunlaştıkça antikor yapılarını sürekli ayarlayıp zayıf noktalara daha isabetli bağlanır
• HIV, üç savunma özelliği nedeniyle etkili bir B hücresi yanıtını zorlaştırır
  • Yüzeyini sürekli değişen glikan (glycan) zincirleriyle kaplayarak insan hücreleri gibi kamufle olur
  • Yalnızca dünya genelinde değil, tek bir enfekte kişinin vücudu içinde de hızlı ve çeşitli biçimlerde mutasyona uğrar
  • İnsan hücrelerini enfekte ederken şekil değiştirerek B hücrelerinin tanıdığı yapıyı anında geçersiz kılabilir
• Nötralize edici antikorlar oluşsa bile virüsün mutasyonları veya şekil değişiklikleri nedeniyle etkilerini kaybedebilirler

Nadir geniş nötralize edici antikorlardan yaygın bir yanıta

• Geniş ölçüde nötralize edici antikorlar, HIV’nin diğer bölümleri mutasyona uğrasa bile virüsün temel yapılarını tanıyıp bağlanabilir
• Bu antikorlar son derece nadirdir ve yalnızca HIV ile enfekte bazı kişilerin kanında bulunur
• Etkili bir aşı geliştirmek için doğada nadir görülen bu antikor yanıtını yaygın bir bağışıklık yanıtına dönüştürmek gerekiyordu; LJI ve Scripps Research bunun için 14 yıl boyunca iş birliği yaptı
• Araştırma sonuçları Nature makalesinde yayımlandı

B hücresi olgunlaşma yolunun tersine mühendisliği

• Araştırmacılar, HIV nötralize edici antikor üreten B hücrelerinin özelliklerini inceledikten sonra olgunlaşma sürecini geriye doğru izleyerek, B hücrelerinin belirli HIV yapılarına maruz kaldığında nasıl değiştiğini analiz etti
• B hücreleri, HIV’nin dış kısmındaki zarf proteininin bir bölümüne erken aşamadan itibaren maruz kaldığında geniş ölçüde nötralize edici antikor üretecek yönde olgunlaşıyor
• Bağışıklık yanıtını tetikleyen antijenler aşı tasarımına dahil edilerek, B hücreleri HIV’yi erken dönemde tekrar tekrar tanıyıp nötralize edecek şekilde eğitilebiliyor
• Scripps Research’teki Schief Lab, gerçek HIV antijenlerine benzeyen aşı moleküllerini moleküler mühendislikle üretti

Priming ve ardışık booster aşılaması

• Aşı, Emory National Primate Research Center ile birlikte rhesus maymunları üzerinde test edildi
• İlk priming aşısı, her hayvanın olgunlaşmamış B hücrelerini aktive etti ve ardından gelen yönlendirici booster dozları bunları istenen olgunlaşma yoluna taşıdı
• Tüm aşılama süreci, B hücrelerini olgunlaşmamış durumdan geniş nötralizasyon durumuna kademeli olarak geçirmek üzere tasarlandı
• Olgunlaşmamış germline soy durumundaki B hücreleri daha eğitim başlamadan hedef alındığı için buna germline targeting yaklaşımı deniyor

Primat deneyinin sonuçları ve sınırları

• Aşılanan hayvanların yaklaşık %44’ü kanda HIV’ye karşı geniş ölçüde nötralize edici antikorlar üretti ve antikor miktarı da yüksekti
• Tüm aşılama süreci boyunca son derece nadir olan bu antikor yanıtı nispeten yaygın bir yanıta dönüştü
• İlgili araştırmada, aşı antikor yanıtını hızlandıran ayrı bir strateji de Nature Immunology makalesinde yayımlandı
• Kandaki antikorlar HIV ile karşılaştığında potansiyel olarak onu engelleyebilir, ancak bu araştırma gerçek enfeksiyonu önleme etkisini test etmedi

İnsan kliniklerine uzanan sonraki adım

• Hayvanlarda üretilen antikorlar, doğal olarak geniş ölçüde nötralize edici antikor üreten az sayıdaki insanda bulunan antikorlara benziyor
• Araştırma ekibi, insanlardaki immünogenetik özellikler nedeniyle bu yaklaşımın insanlarda daha başarılı olabileceğini düşünüyor
• Crotty Lab, hayvanlardaki yanıt oranını %44’ün üzerine çıkarmak için booster aşılama rejimini değiştirme yollarını araştırmayı planlıyor
• Priming immünojeni insanlarda HVTN 144 kapsamında değerlendirildi ve şu anda IAVI G004 Faz 1 denemesinde test ediliyor
• IAVI, Scripps Research, HIV Vaccine Trials Network ve iş birliği yapan kurumlar, tüm aşılama rejimini gelecekte insan klinik araştırmalarında değerlendirmeyi planlıyor

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Bu aşıyla ilgili en ilginç şey, bağışıklık sistemine adım adım bir eğitim programı veren ardışık dozlardan oluşması. Her doz biraz farklı ve B hücresi gelişiminin farklı aşamalarını hedefliyor; aşı serisinin bu şekilde çalışabileceği fikri yeni ve etkileyici

  • HIV, bağışıklık sistemini virüsün hemen mutasyona uğratacağı sahte yem hedeflere karşı antikor üretmeye yönlendirerek etkili antikorlardan kaçıyor
    Her aşamada B hücreleri virüsün en güncel biçimiyle karşılaşıyor, çeşitli bölgelere karşı antikor üretiyor ve virüse ne kadar iyi bağlandıklarına göre seçiliyor. Ancak yem hedefe güçlü bağlanan 1 milyon hücreye karşılık, gerçek etkili hedefe biraz daha zayıf bağlanan yalnızca bir hücre olduğu için o tek hücre seçilemiyor
    Germline targeting çok dozlu aşı, o milyonda bir hücreyi uyaran hedefleri sırayla vererek onun seçilmesini sağlıyor. Gerçek HIV bulaştığında vücut yemlere de tepki veriyor, ama aşı sayesinde önceden çoğaltılmış etkili hücreleri de büyük miktarda üretebiliyor
    Daha doğru ifadeyle, herkeste bulunan B1 hücrelerinin B2 ve B3 aşamalarından geçerek doğru HIV antikorunu üretebilen B4'e dönüşmesi sağlanmalı. Doğal durumda ara aşamalar olan B2 ve B3 iyi seçilmediği için, müdahale olmadan B4'e neredeyse hiç ulaşılamıyor
  • Günümüzde birçok kanser aşısı da bu şekilde geliştiriliyor. Uzun vadeli hedef, hastaya özgü kanseri hedefleyen kişiselleştirilmiş terapötik aşılar üretmek; ancak bazı kanserlere aşı erişemiyor ve bazıları da aşı yardımcı olmadan önce hastayı alt edecek kadar saldırgan olabiliyor
  • Etkileyici olan, çoklu aşının yanıtı belirli bir epitopa yönlendirmesinden çok, bağışıklık sisteminin sürekli farklı epitopları hedefleyen yeni antikorlar üretmesi
  • Aslında tüm aşılar bir ölçüde bu şekilde çalışır ve adım adım öğrenmenin büyük kısmı yabani patojenlerle doğal etkileşim sırasında gerçekleşir
  • Tüm aşılar, bir tür öğrenme makinesi olan bağışıklık sistemine verilen eğitim verisidir. Bağışıklık sistemi, biraz genetik algoritmaya benzer şekilde, önceden kodlanmış bileşenleri birleştirip mutasyonlar oluşturarak ve eleme yaparak sunulan hedefe uyum sağlar
    Bu, ilk çok hücreli canlıların enfeksiyonlardan korunmak zorunda kaldığı zamandan beri yaklaşık 1 milyar yıldır evrimleşen olağanüstü bir sistem

• HIV aşısı araştırmaları ilginç, ancak pratik açıdan HIV bulaşını engellemek zaten oral ve enjeksiyonla verilen ters transkriptaz inhibitörleri ile çözülebilir bir mesele. PrEP'in yaygınlaştırılmasına ve halk sağlığı eğitimine yeterince yatırım yapılırsa bugün süren ölümler ve sağlık zararları önlenebilir
  HIV aşısını beklemek, enerji sorununu füzyonun çözmesini beklemeye benziyor; zaten elimizde olan çözümleri fiilen kullanmamız gerekiyor

  • Aynı mantıkla ergen gebelikleri ya da trafik kazaları da çözülmüş sorunlar sayılabilir, ama gerçekte olmaya devam ediyorlar. Herkes her zaman bilgili ve kusursuz davranıyor olsaydı birçok sorun ortadan kalkardı, ancak insanlar ya bilmiyor, ya hata yapıyor ya da koşulları nedeniyle kurallara uyamıyor
    Hâlâ çözüm arıyor olmamızın kendisi bunun pratikte çözülmüş bir sorun olmadığını gösteriyor. Bu gerçeklikte aşı, HIV bulaşını önlemek için mükemmel bir ek araçtır
  • Bu ancak maruz kalma zamanını önceden bilen, maddi imkânı ve uygulama disiplini olan ve PrEP'i en az 7 gün önceden hazırlayabilen kişiler için çözüme yakın bir durum
    Aşının avantajı, cinsel yaşama başlamadan önce yetişkinlere ve çocuklara uygulanıp potansiyel olarak ömür boyu koruma sağlayabilmesi. ART ile aşının birlikte kullanılarak HIV pozitif kişilerin iyileştirilmesinin mümkün olup olmadığını da merak ediyorum; mümkünse bu çok büyük bir başarı olur
  • Maliyet ve tedaviye uyum olmak üzere iki temel etken hâlâ çözülmüş değil. Eğitim ve damgalama da sorun; LGBT topluluğunda enfeksiyon durumu ya da PrEP/doxy kullanımı hakkında açıkça konuşmak nispeten yaygın olsa da, bunun dışında gereken ölçüde konuşulmuyor ve doktorlar da çoğu zaman konuyu aktif biçimde açmıyor
    Şu anda PrEP ve doxy, yalnızca cinsel yaşam sürerken kendini koruma araçları olarak değil, sözde “riskli” davranışlar söz konusu olduğunda düşünülmesi gereken şeyler olarak görülüyor. Bu sadece para ve yatırımla çözülemez; seks hakkında konuşma biçimimizin de değişmesi gerekiyor ve birçok ülkede buna ihtiyaç duyan insanlar bile maliyetini karşılayamıyor
  • HIV, primat popülasyonlarında endemik olarak bulunuyor ve insanlara tekrar tekrar sıçrayabiliyor; nitekim bunu birçok kez yaptı. Orman yakınında yaşayan insanlar ömür boyu her gün PrEP almak zorunda kalabilir, ancak yoksulluk nedeniyle yabani hayvanları gıda olarak tüketen insanların her gün ilaç almaya gücü yetmeyebilir
    Tek dozluk bir aşı, en azından yeni türler arası bulaşları önleyebilir ve ancak bu şekilde hastalığın küresel olarak sona erdirilmesi gerçekten hedeflenebilir
  • Bir çözüm zaten var diye ikinci bir çözüme gerek olmadığını düşünmek hatalı bir mantık

• Şu anda Faz 1 klinik deneme aşamasında ve HIV aşılarının çoğu burada başarısız oluyor; umarım bu iyi gider

  • Moderna aşısı Faz 1'e girerken kâr bekleyip yatırım yapmıştım ama sonuç alamadım

• Araştırma kurumunun basın bültenine tek başına güvenmemek gerekir. Asıl makale https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, hakem değerlendirme materyali https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., bağımsız haber ise https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can... bağlantılarında görülebilir

• Rhesus makakları üzerinde test edildi ve %44 oranında etkili oldu. Olumlu bir ilerleme, ancak insanlara uygulanabilmesi için daha gidilecek uzun bir yol var

  • İnsanlarda %100 etkili olması gerekmiyor; görülme sıklığını azaltıp bulaşı yeterince yavaşlatarak eradikasyon yönüne ilerlemesi yeterli

• Bazı ülkelerde, içine kapanık ergenlerin bile korunmasız cinsel ilişkiye gireceği varsayılarak bu aşının ergenler için zorunlu aşı haline getirilmesi mümkün görünüyor

• İnsan verileri gelmeden HIV aşısı haberlerine umut bağlamak zor. Umut verici haberler çok sık hayal kırıklığıyla sonuçlandı ve bu duyuru da anlamayı zorlaştıran çok fazla moda terim içeriyor
  Bunun mevcut 6 ay etkili enjeksiyonlardan temelde farklı, geleneksel bir aşı mı olduğu, yoksa o çizginin devamı mı olduğu merak konusu

  • Bunun büyük bir başarı sayılmasının nedeni, üretilmesi zor ama virüsü etkili biçimde yenebilen belirli hücreleri indüklemenin bir yolunun bulunmuş olması. Bazı insanlar bu hücreleri zaten üretiyor, ancak bu kez vücudun bunları üretmesini sağlamayı başardılar
    İnsanlara uygulanmasına daha çok var, ama bu dev bir sıçrama; tıpkı insan göndermeden önce Laika'nın uzaya gönderilmesi gibi, gelecekte insanlara yönelik bir aşının mümkün olabileceğini gösteren anlamlı bir adım
  • Uzun etkili antiretroviral enjeksiyonlar aşı değildir

• HIV/AIDS'in keşfinden tedaviye ve hatta “kür” aşamasına uzanan zaman çizelgesi çok ilginç. Reagan yönetimindeki kişilerin White House brifinglerinde bu kadar çok ölümü açıkça şaka konusu yapmalarını da net biçimde hatırlıyorum
  https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
  Umarım ME/CFS·Long COVID ve 80'den fazla ilişkili otoimmün hastalık için çözüm bulmak 50 yıl sürmez

• Genel sağlık faydasının olumlu olduğu kanıtlanana kadar hükmü ertelemek gerekir