HIV önleme stratejileri

• lenacapavir, HIV tedavisi ve önlenmesinde kullanılan bir antiviral ilaçtır; 2022’de onaylandığında piyasaya çıkan ilk kapsid inhibitörü olmuş ve büyük ölçekli önleme çalışmalarında sıra dışı sonuçlar vermiştir
• Etki mekanizması, virüsün protein dış kılıfının montajını doğrudan bozmasına dayanır; 968 molekül ağırlığı, 10 flor atomu, propargyl sulfone ve fused cyclopropyl ring gibi ilaç kimyasına özgü özellikleriyle öne çıkar
• Güney Afrika Cumhuriyeti ve Uganda’daki yüksek riskli bölgelerde yaşayan binlerce kadın gönüllüye 6 ayda bir enjeksiyon uygulanan klinik çalışmada HIV enfeksiyonunu önleme oranı %100 olarak görülmüş, ezici etkinlik nedeniyle çalışma ara analiz aşamasında durdurulmuştur
• Karşılaştırma grubu, hem tedavi hem önlemede kullanılan HIV ilaç kombinasyonuydu; ancak az sayıda enfeksiyon görüldü ve her gün alınması gereken rejimlerde hasta uyumu pratik bir kısıt olarak kaldı
• Bu sonuç, HIV aşıları ve diğer önleyici ilaç çalışmalarının çıtasını ciddi biçimde yükseltirken, yılda 1 milyondan fazla HIV enfeksiyonunu azaltabilecek bir önleme aracı olarak dikkat çekmektedir

---

lenacapavir'in mekanizması ve önleme klinik sonuçları

• lenacapavir, HIV tedavisi ve önlenmesi için kullanılan bir antiviral ilaçtır ve 2022’de onaylandığında piyasaya ulaşan ilk kapsid inhibitörü olmuştur
• Bu sınıf, virüsün protein dış kılıfının montajını doğrudan bozar ve HIV’i hedefleyen çeşitli antiviral mekanizmalar arasında daha önce başarılı bir örneği yoktu
• Kimyasal olarak 968 molekül ağırlığına, 10 flor atomuna, propargyl sulfone ve fused cyclopropyl ring içeren bir moleküldür
• Güney Afrika Cumhuriyeti ve Uganda’daki yüksek riskli bölgelerde yaşayan binlerce kadın klinik gönüllüye yılda iki kez enjeksiyon uygulanması sonucunda HIV enfeksiyonunu önleme oranı %100 olarak görülmüştür
• Bu sonuç konferans sunumunda uzun süre ayakta alkışlanmış, ilgili makale de NEJM’de yayımlanmıştır
• Büyük ölçekli klinik çalışmalarda %100 başarı nadir görülen bir durumdur; çalışma ezici etkinlik nedeniyle ara analiz aşamasında durdurulmuştur

Karşılaştırma grubu ve sonraki klinik çalışmalarda ortaya çıkan zorluklar

• Standart karşılaştırma grubu, HIV tedavisi ve önlenmesinde de kullanılan bir ilaç kombinasyonuydu; ancak ilgili kohortta küçük de olsa gerçek bir enfeksiyon oranı kalmıştı
  • Bu enfeksiyonlar, ilaç tedavisine yetersiz hasta uyumundan kaynaklanmış olabilir
  • Teorik olarak kombinasyon tedavisi de hastalığı önlemelidir, ancak büyük ölçekli gerçek yaşam koşullarında her gün ilaç almayı sürdürmek kolay değildir
  • 6 ayda bir yapılan enjeksiyon bu koşullarda daha istikrarlı bir önleme yöntemi olabilir
• Erkekler üzerindeki klinik çalışmalar ABD dahil çeşitli ülkelerde sürüyor; sonuçların bu yılın sonunda veya gelecek yılın başında gelmesi bekleniyor
• lenacapavir’in sonuçları, HIV aşı adayları için eşiği çok yükseltiyor ve aşılar ya da diğer anti-HIV ilaçların klinik tasarımını daha karmaşık hale getiriyor
  • Karşılaştırma ölçütü 0 enfeksiyon vakası ise hangi kontrol grubunun kullanılabileceği bir sorun haline geliyor
  • Başka ölçütlerle karşılaştırmanın etik olup olmadığı da soru işareti olarak kalıyor
• Günümüzde HIV, hastalığı durağan durumda tutup uzun bir yaşam sürmeye olanak verecek düzeyde yönetilebilir hale gelmiş olsa da, hâlâ her yıl 1 milyondan fazla enfeksiyon meydana geliyor
• %100 önleme sonucu ve 6 ayda bir enjeksiyon yaklaşımı, HIV önlemede ender görülen düzeyde bir klinik başarı olarak değerlendirilebilir

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Buradaki bir başka harika nokta da bu tedavinin tamamen yeni bir ilaç sınıfı olması. Derek Lowe’un değerlendirdiği gibi epey sofistike bir ilaç; 2010’ların sonlarında dolutegravir gibi integraz inhibitörleri çıktığında yeni enfeksiyonları %90–95 azaltma olasılığından söz ediliyordu, bu yeni ilaç da o hedefi daha gerçekçi hale getirebilir gibi görünüyor.
  Direnç nedeniyle daha önce etkili olan bir ilacı kaybetme riski her zaman var; bu yüzden yedek seçeneklerin değeri ne kadar vurgulansa azdır.

  • 2022’de UW’den bir profesörün etki mekanizmasını da içerecek şekilde özetlediği bir video var.
    https://www.youtube.com/watch?v=9IbzMbfEMIY
  • HIV ilaçlarında yedek seçenekler çok önemlidir; HIV enfeksiyonunun ve AIDS’in korkunç etkilerini büyük ölçüde azaltacak ilaçlara, tedavi rejimlerine ve aşılara çok daha fazla kaynak ayrılmalı.
    Son 35 yılı aşkın sürede muazzam ilerleme kaydedildi. Merhum ablamın eşi hemofili hastasıydı ve birçok Amerikalı hemofili hastası gibi[0], ilaç şirketinin riskleri bildiği halde sattığı kan ürünlerini[1] test etmeyi reddetmesi nedeniyle HIV’e yakalandı.
    Ablam yaklaşık 15 yıl boyunca eşine baktı; eşi 1996’da yavaş ve acı verici bir şekilde öldü. Ablam da HIV pozitifti ve kendisine bakacak kimse olmadığı için aynı şekilde acı çekmek istemedi; 1996 Memorial Day hafta sonunda kendi hayatına son verdi.
    İronik biçimde, ilk proteaz inhibitörü bundan 5–6 ay sonra FDA onayı aldı. Bekleseydi bugün hâlâ yaşıyor olabilirdi diye düşünmek daha da acı.
    Bu yüzden HIV/AIDS’i önlemek, tedavi etmek ve tamamen iyileştirmek için yürütülen araştırmaları güçlü biçimde destekliyorum; daha iyi ilaçlara ve tedavilere ihtiyaç olduğu konusunda da tamamen hemfikirim.
    Ancak HIV ilaçlarında yedeklilik dahil, herhangi bir değerin abartılması mümkündür. “HIV ilaçlarında yeterli yedeklilik olmazsa evrendeki tüm yaşam yok olur”, “Güneş 2043’te patlayacak”, “6 hafta içinde okyanuslar kaynayıp buharlaşacak” gibi.
    Abartı kısa vadede motive edici olabilir, ama HIV/AIDS’i uzun vadede durdurmak istiyorsak bu tür ifadelerden kaçınmak daha iyi olur. Argümanı ucuzlaştırır ve hatta gerekli kaynakları azaltabilir.
    İtiraz edebilirsin, ama edersen son evre kansere yakalanırsın[2].
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917149/
    [1] https://www.cbsnews.com/news/bayer-says-it-settled-decades-o...
    [2] Az önce ne yaptığımı anladın, değil mi?

• Bu ilacın ne kadar pahalı olacağını merak ediyorum. Yılda 365 kez alınan bir haptan, yılda 2 kez yapılan bir enjeksiyon çok daha ucuz olabilirse bu büyük bir değişim olur.
  Mevcut günlük haplar gerçekten çok pahalı. Avustralya, PrEP’in HIV bulaşını fiilen ortadan kaldırabileceğini biliyordu; ancak maliyeti üstlenmeye karar vermesi yıllar aldı ve tartışma da çok sertti.
  Bu COVID öncesiydi; şimdi halk sağlığına para harcamaya daha olumlu bakılıyor, ama ucuz PrEP, HIV’i önlemenin gerçekten kritik olduğu yoksul ülkelerde büyük fark yaratabilir.

  • ABD’de enjeksiyonun muhtemelen akıl almaz derecede pahalı olması çok olası. Gilead, Truvada için ayda neredeyse 2 bin dolar istiyordu; Descovy de benzer.
    Jenerik Truvada şu anda ayda yaklaşık 30 dolar; yani fiyat en başta üretim maliyeti meselesi değildi. Gilead’ın Descovy patentinin süresinin dolmasından sonrasına hazırlanmak için bu tür yeni ilaçlar ve enjeksiyonlar geliştirdiği oldukça açık görünüyor.
    Devletin sigorta şirketlerine enjeksiyonları kapsama zorunluluğu getirmesine bel bağlanıyor ve bu da fiyatı yukarı çekiyor.
  • Diğer fikri mülkiyet haklarıyla kilitlenmiş ilaçlar gibiyse, fiyat kabaca “yararlanıcının HIV direncine biçtiği değer” olacak ve muhtemelen şu anda talep edilen tutara yakın olacaktır.
  • Uygulama sayısı fiyatı etkilemez. İlaç fiyatları maliyet artı kâr yöntemiyle belirlenmez.
  • Neden kârdan vazgeçsinler ki? Bunu hangi gerekçeyle düşündüğünü bilmiyorum.
    Tam iyileşme = X dolar ise, günlük tedavi X/365, aylık tedavi X/12, yılda iki kez ise X/2 olur.
    O şirketin bir yöneticisinin “Hastalar için daha rahat, o yüzden kârın 50/52’sinden vazgeçelim” dediğini hayal edince, bu konuşmayı yaptıktan kaç saat sonra kovulacağını merak ediyorum.
  • Geçmiş ölçüt alınırsa, mümkün olduğu kadar pahalı olacaktır. Hatta muhtemelen daha da pahalı olabilir.

• Anlayışım eksik olabilir ama bu büyük bir başarı gibi görünüyor. Ancak dünya genelindeki risk gruplarının önemli bir kısmı, örneğin dünyadaki HIV vakalarını ciddi ölçüde azaltmak için tahminen 60 milyon kişi enjeksiyon yaptırırsa, birkaç yıl sonra Lenacapavir’e dirençli suşların artması riski yok mu?
  Antibiyotik kullanımıyla antibiyotiğe dirençli bakteri oranının artmasına benzer bir durum mu, yoksa tamamen farklı bir konu mu merak ediyorum

  • Başka kaynaklara göre bu ilaç iki şekilde etki ediyor. Önce HIV’in enfekte hücrenin çekirdeğine ulaşmasını engelleyerek viral replikasyonu sekteye uğratıyor ve sonuç olarak çoğalmasını önlüyor
    İkinci mekanizma, HIV genom entegrasyonu zaten gerçekleşmişse devreye giriyor. Lenacapavir, virüsün yavru partiküller üretmesini engelleyerek onların “kusurlu hale gelmesine ve başka hücreleri enfekte edememesine” yol açıyor
    Yani HIV yaşam döngüsünün hem erken hem geç aşamalarında replikasyonu engellediği için, virüsün uyum sağlamasının zor olduğu söylenebilir. Günümüzde yaygın reçete edilen PrEP’ler olan Descovy veya Truvada’nın da tek tablette iki farklı ilaç içermesi ve anlamlı bir direnç artışına yol açmamış olması buna benziyor
  • Aslında pek öyle değil. Aynı prensip 10 yılı aşkın süredir kullanılıyor; fark, mevcut enjekte edilen ilaçların 2 ayda bir uygulanması gerekirken bunun 6 ayda bir uygulanabilmesi
  • HIV ilaç direnci gerçek bir sorun; diğer yorumların direnç riskini neden hafife aldığını anlamıyorum
    Direnç riski nedeniyle HIV pozitif kişiler birkaç ilacı kombinasyon halinde alıyor; PrEP olan Truvada veya Descovy de düzenli HIV testi gerektiriyor. Çünkü pozitifleşme olursa tedavinin ilaç kombinasyonuna yükseltilmesi gerekiyor
  • Şaka yollu söylersem, bakterilerin kaynar suya karşı ne zaman direnç geliştireceğini hâlâ bekliyorum
    Ciddi konuşursak, her enfeksiyon etkeni aşıdan kaçacak şekilde evrimleşebilir de evrimleşemeyebilir de. Çocuk felci aşısını her yıl olmuyoruz, ama COVID veya grip aşısını her yıl oluyoruz
    HIV’in bu ilaçtan kaçacak şekilde evrimleşmesinin bir yolu olup olmadığı için henüz erken olabilir; ama bu, en başta HIV’in nüfus içinde ne kadar etkili biçimde ortadan kaldırıldığıyla ilişkili olabilir

• Tıbbi bir klinik çalışmanın etkinlik nedeniyle erken durdurulması nadirdir ama gerçekten iyi bir şeydir

• Araştırmaya katılan kişi sayısından ya da risk düzeyinden bahsedilmediği için biraz şüphelenmiştim, ama örneklem ne küçüktü ne de düşük riskli bir gruptu. Makalede şöyle yazıyor
  “Başlangıçta HIV negatif olan 5.338 kişi arasında 55 yeni HIV enfeksiyonu gözlemlendi. Lenacapavir grubundaki 2.134 kişide enfeksiyon 0’dı”
  Kontrol grubundaki enfeksiyonlar da hiçbir şey kullanmayan kişilerde değil, başka koruyucu ilaçlar alan kişilerde görüldü

• Kendini gerçekten korumak için hangi adımları izlemek gerektiğini merak ediyorum. Örneğin HIV negatif biri, HIV pozitif biriyle ya da partneri HIV pozitif olan biriyle doğrudan bir etkinlikte bulunacaksa ne yapmalı?
  Hastaneden randevu alıp belirli bir ilacı istemek yeterli mi, yoksa reçetesiz alınabiliyormuş gibi ek yapılacak şeyler var mı, onu da merak ediyorum.
  Bu alanda öğrenilmesi gereken çok fazla terim var. PrEP, PEP’ten farklı; PEP de bu makalede bahsedilenden ayrı bir şey gibi görünüyor. Güncel önleme ve korunma yöntemlerini toparlayan bir 2024 rehberi olsa iyi olurdu.

  • Şu anda HIV viral yükünüz yoksa, bir sağlık uzmanıyla görüşüp risk altında olduğunuzu söyleyerek PrEP reçetesi isteyebilirsiniz[1].
    Aile hekiminiz ya da düzenli bir sağlık hizmeti sağlayıcınız yoksa Planned Parenthood bunu bulmanıza yardımcı olabilir. Uzun vadede muhtemelen yılda 2 kez yapılan Gilead’ın Lenacapavir enjeksiyonuna geçilecek[2].
    Şu anda en iyi durum, antiretroviral tedaviyle viral yükün saptanamaz hale gelmesidir; bu durumda virüsü başkalarına bulaştıramazsınız[3][4][5].
    Bu tıbbi tavsiye değildir, eğitim amaçlıdır. Kişisel durumunuz için bir sağlık profesyonelinin yönlendirmesini almalısınız.
    [1] https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention/using-hiv-medi...
    [2] https://news.ycombinator.com/item?id=40742163
    [3] https://www.hiv.gov/hiv-basics/staying-in-hiv-care/hiv-treat...
    [4] https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prev...
    [5] https://www.hiv.gov/blog/science-validates-undetectable-untr...
  • PEP, “maruziyet sonrası profilaksi (post-exposure prophylaxis)”; PrEP ise “maruziyet öncesi profilaksi (pre-exposure prophylaxis)” anlamına gelir.
    PrEP, cinsel alışkanlıklar gibi nedenlerle riskin bilindiği durumlarda düzenli olarak kullanılır; PEP ise halihazırda PrEP kullanmıyorken belirli bir olası maruziyet olayından sonra alınır.
    Mümkünse maruziyetten sonra değil, maruziyetten önce korunma daha iyidir; maruziyet sonrası tedavi vücuda daha ağır gelebilir ve insanı hasta hissettirebilir.
  • Klinikler bu konuda oldukça iyi. Genel olarak gelişmiş ülkelerde yaşayan bir kadınsanız, biseksüel erkeklerle çok fazla anal seks yapmıyor ya da enjeksiyon yoluyla uyuşturucu kullanmıyorsanız enfeksiyon olasılığı çok düşüktür.
    Erkekler için de benzer: heteroseksüel erkeklerde risk yüksek değildir; biseksüel ve gey erkeklerde risk daha yüksektir.
    HIV pozitif bir partneriniz varsa, PrEP’i düzgün kullanmanız güvenlik için yeterlidir. Reçetede belirtildiği şekilde sürekli almanız yeterli.
    PEP, maruz kalmış olabileceğiniz durumlarda kullanılır ve mümkün olduğunca hızlı alınmalıdır. Ertesi gün hapına benzer şekilde, maruziyetten sonraki 72 saat içinde alınmalıdır; ama ne kadar erken olursa o kadar iyidir.
    Korunmasız gündelik seks yapanlar için doxypep de vardır; bel soğukluğu, klamidya ve frengi gibi bakteriyel cinsel yolla bulaşan hastalıkların olasılığını ciddi ölçüde azaltır.
    Bunları gerçek bir insanın bizzat anlatmasını istiyorsanız, ABD’de her şehirde bu konuları memnuniyetle öğreten klinikler vardır. Eğitim de bütçelerinin amaçlarından biridir.
  • PrEP, HIV negatif bir kişinin HIV enfeksiyonunu önlemek için Truvada veya Descovy’yi günde bir kez almasıdır.
    PEP, HIV negatif bir kişinin HIV’e maruz kaldıktan sonraki 72 saat içinde enfeksiyonu önlemek için belirli bir süre antiretroviral ilaçlar almasıdır.
    Bu makale enjeksiyon şeklindeki PrEP’ten bahsediyor. Zaten 2 ayda bir yapılan enjeksiyon formu var ve genellikle her gün hap alması beklenmesi zor olan gruplarda kullanılıyor. Bu makale, söz konusu enjeksiyon PrEP’i 6 ayda bire çıkaran yeni formu ele alıyor.
  • Çoğu durumda yalnızca “PrEP” demek yeterliydi. Doktor için bu, Truvada, Descovy ve kabaca “enjeksiyon PrEP” denilen seçenekleri tartışmak anlamına geliyordu.
    Uygulamalar da genelde hangi PrEP olduğunu ayırmadan sadece “PrEP kullanıyor” diye gösteriyor.
    Bu ilaç piyasaya çıkınca genel toplulukta benzer şekilde “PrEP” başlığı altında yer alacak ve ayrıntılar doktorla konuşulacak gibi görünüyor.
    Doxypep de var; ona kısaca Doxy deniyor. Cinsel yolla bulaşan hastalıklarla ilişkili, ama HIV ile ilişkili değil.

• “Bu ilaç, HIV’in enfekte olmuş hücrenin çekirdeğine ulaşmasını engelleyerek virüs replikasyonunu sekteye uğratıyor” deniyor; peki bunu gerçekte nasıl yapıyor?

  • Wikipedia’ya göre Lenacapavir, HIV-1 virüs kapsid proteini (p24) alt birimlerinin kapsid hekzamerinde buluştuğu ara yüze doğrudan bağlanır.
    Bu da kapsidin aracılık ettiği HIV-1 proviral DNA’sının çekirdeğe girişini, virüs montajını ve salınmasını, kapsid protein alt birimlerinin üretimini ve kapsid çekirdeğinin oluşumunu içeren replikasyonun kritik aşamalarını engeller[1].
    Başka bir deyişle virüsün protein kabuğu olan kapsidin düzgün oluşmasını engeller; bunun sonucunda virüs konak hücreye girdikten sonra normal şekilde kabuğunu çıkarma süreci de bloke olur.
    [1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lenacapavir
    [2]: https://en.wikipedia.org/wiki/HIV_capsid_inhibition
  • Haberde belirtildiği gibi, virüs kapsid montajını engelleyen bir mekanizma.
    P24 kapsid proteinine bağlandıktan sonra virüs yaşam döngüsünün başka aşamalarını da sekteye uğratır[1].
    “Lenacapavir, HIV-1 kapsid işlevini birden fazla aşamada seçici olarak inhibe eden bir maddedir; kapsid proteini (p24) alt birimleri arasındaki, hekzamerde bulunan ara yüze doğrudan bağlanır. Yüzey plazmon rezonansı sensogramları, Lenacapavir’in vahşi tip çapraz bağlı kapsid hekzamerine bağlanmasının doza bağımlı ve doyurulabilir olduğunu, denge bağlanma sabitinin (KD) 1,4 nM olduğunu göstermiştir. Lenacapavir; kapside nükleer import proteinlerinin bağlanmasını engelleyerek HIV-1 proviral DNA’sının çekirdeğe girişini bloke eder, Gag/Gag-Pol işlevini sekteye uğratarak virüs montajı ve salınımını ve kapsid protein alt birimlerinin üretimini azaltır, kapsid alt birimlerinin bağlanma hızını bozarak kusurlu kapsidler oluşmasına yol açar; bu yollarla HIV-1 replikasyonunu inhibe eder.”
    1. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e56...

• Derek Lowe gerçekten çok iyi yazıyor. Yazılarını daha fazla okumak isterseniz Things I Won't Work With serisi de okunmaya değer.
  https://www.science.org/content/blog-post/things-i-won-t-wor...

• 30 yıl önce Güney Afrika’da, ankesörlü telefonun ahizesinden kulağınız yoluyla HIV kapıp sonunda ölebileceğiniz yönünde bir korku vardı. Saçma ve imkânsız bir şeydi ama durum buydu.
  Travma servislerindeki doktorlar bile enfeksiyondan korkuyordu; damgalama ve yanlış bilgi muazzamdı, umut ise neredeyse yoktu.
  O zamandan bu yana gelinen noktayı düşününce şaşırtıcı. Tedavi gören bir HIV tanısı artık mutlaka beklenen yaşam süresini değiştirmiyor; tedavi alındığında HIV negatif partnerin ya da fetüsün mutlaka enfekte olması gerekmiyor; tedaviye uyum artık yılda iki ziyaretle sağlanabiliyor.
  Doktorların, kazara maruziyet ihtimalinde bile hemen kullanabilecekleri çözümler var; ayrıca en son ne zaman bir ankesörlü telefon gördüğümü bile hatırlamıyorum.

• 2022’den ilgili bir haber: https://www.tht.org.uk/news/heterosexual-hiv-diagnoses-overt...
  HIV’in gerçekçi biçimde ortadan kaldırılabileceğini söyleyebileceğimiz bir noktaya geldiğimizi öğrendiğimde gerçekten şaşırmıştım.
  Tory’leri hiç destekleyen biri değilim, ama 2030’a kadar Birleşik Krallık’ta yeni HIV enfeksiyonlarını sıfıra indirme hedefini dile getirmelerini teslim etmek gerekir. Anladığım kadarıyla mevcut hükümet de bu planı desteklemeyi sürdürüyor.
  Elbette Birleşik Krallık içinde yeni enfeksiyonların sıfır olması doğrudan eradikasyon demek değil; eradikasyon bundan sonraki aşama. Lenacapavir’den haberim yoktu, ama Münih’ten gelen bu haber gerçekten müthiş.