İnsanlarda nadir ve kritik antikorları tetikleyen deneysel HIV aşısı

• Duke Human Vaccine Institute’un HIV aşı adayı, 2019’daki küçük ölçekli Faz 1 insan denemesinde düşük düzeyde geniş ölçüde nötralize edici antikorlar üretti
• Hedef, HIV-1 zarfındaki MPER; virüs mutasyona uğrasa da görece kararlı kaldığı için birçok HIV suşunu durduran antikorlar için hedef olabilir
• HIV negatif 20 sağlıklı katılımcının çoğu yalnızca 2 doz almış olsa da, serum yanıt oranı %95 ve kandaki CD4+ T hücresi yanıt oranı %100 doğrulandı
• Bir katılımcıda yaşamı tehdit etmeyen bir alerjik reaksiyon geliştiği için çalışma durduruldu; araştırma ekibi en olası nedenin katkı maddesi olduğunu düşünüyor
• Daha güçlü yanıtlar ve diğer hassas bölgelerin hedeflenmesi gerekiyor; başarılı bir HIV aşısının, virüsün farklı bölgelerini hedefleyen en az 3 bileşene sahip olması muhtemel

---

MPER hedefli aşının oluşturduğu erken antikor yanıtı

• Duke Human Vaccine Institute tarafından geliştirilen HIV aşı adayı, 2019’daki klinik denemeye katılan küçük bir insan grubunda düşük düzeyde geniş ölçüde nötralize edici HIV antikorları üretti
• 17 Mayıs’ta Cell’de yayımlanan sonuçlar, aşılama ile farklı HIV suşlarına karşı antikor yanıtının başlatılabildiğini ve bu sürecin birkaç hafta içinde ortaya çıkabildiğini gösteriyor
• Aşının hedefi, HIV-1 zarfının membrana proksimal dış bölgesi (MPER)
  • MPER, virüs mutasyona uğrasa bile kararlı kalan bir bölge
  • Bu bölgeyi hedefleyen antikorlar, dolaşımdaki birçok HIV suşunun enfeksiyonunu engelleyebilir
• Barton F. Haynes, bu sonucu en zorlu HIV suşlarını nötralize eden antikorların bağışıklama yoluyla tetiklenebileceğini gösteren bir ilerleme olarak değerlendiriyor
  • Bir sonraki adım, virüsün kaçışını önlemek için HIV’in diğer bölgelerine karşı daha güçlü nötralize edici antikorlar üretmek
  • Araştırmacılar henüz hedefe ulaşmadıklarını, ancak ileriye dönük yolun artık çok daha net olduğunu düşünüyor

Faz 1’de gözlenen yanıtlar ve durdurulma nedeni

• Araştırma ekibi, Haynes ve S. Munir Alam’ın DHVI’de geliştirdiği aşı adayına ait Faz 1 klinik veriyi analiz etti
  • Katılımcılar, HIV negatif 20 sağlıklı kişiden oluşuyordu
  • 15 kişi planlanan 4 dozun 2’sini aldı
  • 5 kişi 3 doz aldı
• Yalnızca iki dozla, güçlü bağışıklık aktivasyonuna işaret eden iki gösterge doğrulandı
  • Yanıt göstergeleri: {b:95,100}
  • Serum yanıt oranı %95’ti
  • Kandaki CD4+ T hücresi yanıt oranı %100’dü
  • Serum yanıtlarının çoğu, aşının hedeflediği viral bölgeye eşlendi
  • Geniş ölçüde nötralize edici antikorlar da iki dozdan sonra üretildi
• Wilton Williams, geniş ölçüde nötralize edici antikorların ortaya çıkması için bir dizi olay gerektiğini ve bunun enfeksiyon sonrası genellikle yıllar aldığını açıklıyor
  • Aşı geliştirmenin zorluğu, bu süreci çok daha kısa sürede yeniden üretmekti
  • Bu aşı molekülünde nötralize edici antikorlar birkaç hafta içinde ortaya çıktı
• Bir katılımcıdaki yaşamı tehdit etmeyen alerjik reaksiyon nedeniyle klinik çalışma durduruldu
  • Bu reaksiyon, COVID-19 aşılamasında nadiren bildirilen vakalara benziyordu
  • Araştırma ekibi nedeni inceledi ve en olası nedenin katkı maddesi olduğu sonucuna vardı

Daha güçlü bir HIV aşısına giden yolda gerekenler

• Aşının hedeflediği önemli bağışıklık hücreleri, mutasyon kazanmaya devam edebilecek gelişimsel durumda kaldı ve değişen virüse uyum sağlayacak şekilde evrimleşebildi
• Daha sağlam bir yanıt oluşturmak ve HIV zarfının daha fazla bölgesini hedeflemek gerekiyor
  • Başarılı bir HIV aşısının, virüsün farklı bölgelerini hedefleyen en az 3 bileşene sahip olması muhtemel
  • Haynes, virüsün kaçamaması için zarfın tüm hassas noktalarının hedeflenmesi gerektiğini düşünüyor
  • Bu sonuçlar, aşılama yoluyla insanlarda geniş ölçüde nötralize edici antikorların tetiklenebileceğini gösterdi ve aynı yaklaşımın diğer hassas bölgeleri hedefleyen immünojenlerle tekrarlanabileceğine dayanak sağladı

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• HIV’nin tek bir T hücresini enfekte etme sürecini gösteren animasyon
  https://vimeo.com/260291607

  • Keşke biri bunu yeni bir gönderi olarak paylaşsa. Bu video hakkında konu uzmanlarının tepkilerini okumak isterdim.
    Virüsler gerçekten şaşırtıcı; bu video özellikle HIV’nin ne kadar çok temel sistemi ele geçirdiğini çok iyi gösteriyor. Artık virüsler için bir “tedavi”nin neden kutsal kâse gibi bir teknoloji olduğunu daha iyi anlıyorum. Normal ve zorunlu hücresel süreçlere yan hasar vermeden böyle bir şeyi nasıl durdurabiliriz diye düşündürüyor.
  • Bu sürece dair bilginin ayrıntı düzeyi inanılmaz. Bu alanı hiç çalışmadığım için her adımda “Bunu nasıl oluyor da biliyoruz?” diye düşündüm.
  • Videodaki en şaşırtıcı kısım transkripsiyon süreciydi. Bir Turing makinesinin kafası “şeridin” üzerinden geçiyormuş gibi görünüyor.
    Bunun nanometre ölçeğinde vücudumuzun içinde gerçekleşmesi gerçekten inanılmaz.
  • Bu video korku veriyor. O uzaylı makinesi gibi virüslerin vücudumun içinde saniyede sayısız kez tuhaf şeyler yaptığını düşünmek ürkütücü.
  • Animasyon gerçekten etkileyici; şimdi aşıların nasıl çalıştığını da içeren güncellenmiş bir versiyonunu görmek isterim.

• Asıl makale burada: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8
  Basın bülteninin neden doğrudan bağlantı vermediğini bilmiyorum.

• Şöyle bir bölüm var: “Aşının diğer özellikleri de umut vericiydi; özellikle temel bağışıklık hücreleri, sürekli değişen virüsle birlikte evrimleşebilmek için mutasyon kazanmaya devam edebilecekleri bir gelişim durumunda kalabiliyordu.”
  Benim anladığım kadarıyla somatik hipermutasyon yalnızca germinal merkezlerde gerçekleşen bir süreç; burada olan şeyin bu olup olmadığını merak ediyorum.

• Cell makalesi burada: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8

  • Basın bülteninin makaleye bağlantı vermemesini anlamıyorum.

• Sonuçlar çok umut verici görünüyor. Yine de aşılamanın 2017’de yapılmış gibi görünmesine rağmen bunu neden ancak şimdi öğrendiğimizi merak ediyorum.

  • Bağışıklık uzun süre devam etmiyorsa değeri pek yüksek değil. Zaten PrEP gibi kısa vadeli etkili araçlar var.
    Eğer 5. yıla, yani 2019’a kadar sürdüyse, bu çok anlamlı olur.
  • Makale cuma günü yayımlandı.

• Bu yararlı bir önleme aracı olabilir gibi görünüyor. Zaten enfekte olmuş hastalara kalıcı tedavi sağlamak için CRISPR ile provirüsü ortadan kaldıran ayrı bir tedavi de gerekli olacak gibi.
  https://www.bbc.com/news/health-68609297

  • EBT 101’e bakabilirsiniz. HIV’ye yönelik CRISPR tabanlı bir tedavinin insan deneyleri geçen yıl başladı.
    Aynı yöntemle maymunlarda SIV’yi tedavi etmiş ekip tarafından yürütülen bir çalışma.
  • Uzman olmayan biri olarak çok basit anlayışıma göre, HIV aşısı HIV pozitif kişilere de yardımcı olabilir gibi geliyor. Enfeksiyon iyi kontrol altındaysa, enfekte hücrelerden enfekte olmayan hücrelere yayılımı azaltabileceği için.

• İmmünolog değilim, biyolojiyi de pek bilmiyorum. Bunun ne kadar önemli bir başarı olduğunu ve güvenilir olup olmadığını merak ediyorum.

  • Virüsün stabil bir bölümünü hedefleyen antikorlar indükleyebilmek etkileyici. Sonlara bakınca varyantlarla başa çıkmak için çok yönlü bir yaklaşım gerekecek gibi görünüyor.
    İmmünolog değilim ama makalenin kendisi epey hafifti. Klinik deneme aşamasındaysa bir teknik rapor ya da makale vardır herhâlde diye düşündüm.

• Bu alanın hiç uzmanı değilim; aşağıdakini cahilce bir soru olarak görebilirsiniz. Anladığım kadarıyla HIV, potansiyel bazı tedaviler için taşıma mekanizmaları geliştirmede gerçekten yararlı şekilde kullanılageldi.
  Bu tür bir aşının o tedavileri etkisiz hâle getirme ihtimali var mı?

  • Hayır. Çünkü aşının hedefi, antikor bağlanmasını indükleyen viral protein kılıfı. HIV’nin başka uygulamalarda yararlı olmasının nedeni, ters transkriptaz gibi bazı proteinlerin çok kullanışlı moleküler mühendislik araçları olması; bunlar da tek tek bileşenler olarak kullanılıyor.
    İlginç biçimde başarısız olan COVID aşı girişimlerinden biri, Avustralya’daki University Of Queensland’ın protein tabanlı aşısıydı. Fikir, biçimi sabitlenmiş COVID spike proteinini enjekte ederek[1], virüs yüzeyindeyken sahip olduğu protein biçimini sunmak ve daha “doğru” bir antikor yanıtı indüklemekti. Buna karşılık virüsün sadece parçalanmasıyla ortaya çıkan serbest proteinler aynı şekilde görünmez.
    Sorun, bu teknolojinin gp41 adlı bir protein dizisine dayanmasıydı. gp41, HIV spike proteininin bir alt birimidir. HIV de değildi, gerçek HIV virüsünden türetilmiş de değildi; ayrı olarak klonlanmış bir diziyle laboratuvarda üretilmişti.
    Ancak ne yazık ki aşıya verilen bağışıklık yanıtının bir kısmı HIV’ye bağlanan antikorlar üretti ve bunlar gerçek HIV bağlayıcı antikorlara yeterince benzediği için HIV testlerinde yalancı pozitifliğe yol açtı. Yani birkaç ay boyunca HIV pozitif çıkabilirdiniz ama aslında HIV ile enfekte değildiniz; sadece standart HIV test analizlerine tepki verecek kadar antikor geliştirmiş oluyordunuz. Örneğin HIV PCR testi enfeksiyon olmadığını gösterecekti. Fakat başka aşı seçenekleri varken, birçok insanı testlerde HIV pozitif gruptan ayırt etmeyi zorlaştırmak pratikte sorunluydu.
    [1] https://www.nature.com/articles/d42473-020-00504-2

• Bu üniversite basın bülteni Cell adını anıp makaleye bağlantı vermemiş mi? Biraz sinir bozucu.

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.033

• Farklı topluluklarda bağışıklık yanıtı farklarının ne kadar ortaya çıkacağını merak ediyorum.