Ozempic, klinik çalışmada yaşlanma karşıtı etki gösterdi

• Diyabet tedavisi Ozempic klinik çalışmada ortalama biyolojik yaşın 3.1 yıl gerilemesi etkisi gösterdi.
• Araştırma, GLP-1 sınıfı ilaçların yalnızca diyabet ve obezite tedavisinin ötesinde yaşlanmanın geciktirilmesi ve kısmen tersine çevrilmesi olasılığını işaret ediyor.
• İnflamasyon sistemi ve beyinde özellikle belirgin bir yaşlanma karşıtı etki gözlendi; kalp ve böbrekte de anlamlı iyileşme görüldü.
• Başlıca etki mekanizması olarak yağ dağılımının düzelmesi ve metabolik sağlığın toparlanması öne sürülüyor ve inflamasyon/epigenetik değişim baskılanması öngörülüyor.
• Sonuçlar belirli bir hasta grubuyla sınırlı olduğundan, genel amaçlı yaşlanma karşıtı reçete kullanımına uzanmaya yetmiyor.

---

Klinik çalışmada doğrulanan Ozempic'in yaşlanma karşıtı etkisi

İlk doğrudan klinik kanıt

• Diyabet tedavisi Ozempic (etkin maddesi: semaglutide), biyolojik yaşlanmaya etkisini doğrudan değerlendiren ilk klinik çalışmada dikkat çekici bir yaşlanma karşıtı etki gösterdi.
• ABD'deki TruDiagnostic'in Varun Dwaraka liderliğinde, HIV ile ilişkili lipodistrofi (dokularda aşırı yağ birikimiyle birlikte hücresel yaşlanmayı hızlandıran hastalık) bulunan 108 kişi üzerinde randomize kontrollü bir klinik çalışma gerçekleştirildi.
  • Katılımcıların yarısına 32 hafta boyunca haftada bir kez Ozempic enjeksiyonu, diğer yarısına plasebo verildi.
• Araştırmacılar, epigenetik saat (DNA metilasyon deseni analiz aracı) kullanarak biyolojik yaşlanma hızını değerlendirdi.
  • DNA metilasyon desenleri yaşam tarzı ve hastalık gibi etkenlerle düzenlenebildiğinden gerçek yaş ile biyolojik yaş arasında fark oluşabilir.
• Semaglutide verilen grupta, 32 haftada ortalama 3.1 yıllık biyolojik yaş düşüşü gözlendi; plasebo grubunda ise değişim olmadı.

Organlara göre farklılaşan yaşlanma karşıtı etki

• Yaşlanma karşıtı etki, vücutta homojen dağılmadı ve özellikle inflamasyon sistemi ve beyinde en güçlü biçimde görüldü.
  • Bu iki organ sisteminde, yaşlanmanın en fazla 5 yıla kadar yavaşladığı gözlendi.
• Kalp, böbrek gibi birçok organda da anlamlı yaşlanma hızı yavaşlaması tespit edildi.
• Semaglutide'nin yalnızca yaşlanma ilerleyişini yavaşlatmakla kalmayıp, bazı durumlarda saati kısmen geri çevirebildiği öne sürülüyor.

Yaşlanma karşıtı etkinin ana mekanizması

• Araştırmacılar, yağ dağılımının düzelmesi ve metabolik sağlıkta toparlanmanın temel rol oynadığı sonucuna vardılar.
  • Abdominal yağ gibi aşırı yağ birikimi, DNA metilasyon değişikliği, kronik düşük dereceli inflamasyon gibi yaşlanma ile ilişkili moleküler sinyalleri tetikleyebilir.
  • Semaglutide bu süreci engelleyerek daha genç bir biyolojik ortam oluşturur.
• Michigan Üniversitesi öğretim üyesi Randy Seeley, GLP-1 sınıfı ilaçların metabolik stresin azaltılması ve inflamasyonun düzenlenmesinin birçok hücrede yaşlanmayı baskılayan başlıca etkenler olduğunu değerlendirdi.
  • İlacın doğrudan hücresel etkilerinden ziyade, genel sağlıkta genel düzeyde iyileşmeye bağlı dolaylı etkilerin daha büyük katkı yaptığı yorumlandı.

Klinik çıkarımlar ve genişleme potansiyeli

• Bu çalışma HIV ilişkili lipodistrofi hastaları üzerinde yürütülse de, etkilenen biyolojik yaşlanma yolları farklı gruplarda da mevcut.
  • Bu nedenle genel popülasyonda da benzer yaşlanma karşıtı etki olabileceğine dair kanıt sağlar.
• Ancak araştırma ekibi, "şu andaki kanıta göre yaşlanmayı engelleme amacıyla geniş kapsamlı Ozempic reçetelenmesi için zamanın erken olduğunu" uyardı.
  • Mevcut bir ilacın yeni endikasyon araştırmaları ve geliştirme süresinin kısaltılması, olası yan etki öngörüsü açısından çalışmanın önemi büyüktür.

GLP-1 tabanlı ilaçların geleceği

• Bu araştırma, GLP-1 sınıfı ilaçların terapötik potansiyelinin genişletilmesinde önemli bir dönüm noktası anlamı taşıyor.
  • Bu sınıf, zaten tip 2 diyabet ve obezitede aktif olarak kullanılmaktadır ve kardiyovasküler hastalıklar, bağımlılık, demans gibi farklı alanlarda klinik kullanımına hızlıca yayılmaktadır.
• Araştırmacılar, "Semaglutidin yaşlanma karşıtı ilaçlar alanında en umut verici adaylardan biri olma potansiyeline sahip" olduğuna dair bir sonuç çıkardılar.

[GN⁺]

Hacker News yorumu

• Bu çalışma, HIV ile ilişkili lipodistrofisi olan kişilerde yapılmış bir çalışmaydı ve bu durum erken yaşlanmayla ilişkili olduğu için, genel popülasyona doğrudan etki ettini çıkarım yapmak mümkün değil

  • Bu çalışmada belirtilen mekanizmalar, örneğin inflamasyonun azalması, yağ dağılımının düzelmesi ve metabolik sağlığın iyileşmesi, yalnızca o gruba özgü bir olay değil
  • Doğru, ancak birçok çalışmada kalorik kısıtlamanın yaşlanma etkilerini azalttığı gösteriliyor
  • Araştırmada da buna değinilip, lipodistrofi olmayan genel popülasyonda da etkili olacağı için bir gerekçe olmadığı belirtiliyor
  • Ozempic kullananlarda gençleşmek yerine, kemik gibi bir yüz ifadesi oluşuyor; yanak yağları kayboluyor ve bu da genç bir yüzün önemli bir ögesi

• Bu sonucun hiç şaşırtıcı olmadığını düşünüyorum, tam tersine resmi olarak doğrulanmış olması sevindirici

  “Araştırmacılar, semaglutide’in anti-aging etkisinin, yağ dağılımı ve metabolik sağlıkta iyileşme üzerinden geldiğini düşünüyor. Vücutta biriken yağlar, yaşlanmayla ilişkili moleküller salıp DNA metilasyonunu etkileyerek yaşlanma genlerinde değişiklik yapıyor. Semaglutide, zararlı yağ birikimini azaltır, kronik inflamasyonu (yaşlanmayı tetikleyen ana neden) baskılar ve biyolojik ortamı daha genç yapar”
  Yani, ‘tıbben obez’ olmak vücudu ciddi biçimde yaşlandıran ve inflamasyon gibi etkenlerle strese sokan bir durum. Bu yüzden Ozempic ile hem kilo kaybı hem de inflamasyonun azalması, yağmur sonrası nemin artmasına benzer şekilde çok doğal bir sonuç. Haberde Michigan Üniversitesi’nden Randy Seeley de bunun şaşırtıcı olmadığını söylüyor :)

  • Sonuç olarak, temelde fazla anlamlı bir şey değil. Obezite benzer biyolojik hasara yol açıyor, Ozempic ile (kilo kaybı sayesinde) bu süreç geri dönüyor

• Birçok kişi semaglutide için aşırı derecede karşıt bir tutumda veya bunun bir tür Faust anlaşması olduğuna inanmaya hevesli. Sadece “dikkatli olsun”dan öteye geçen aşırı bir kötümserlik görmek beni şaşırtıyor

  • İlaç etkilerinden söz edilirken “bedava öğle yemeği yoktur” yaklaşımının gelmesi de anlaşılır bir şey. Eğer Ozempic gerçekten o kadar iyiyse, neden insanlık daha fazla GLP-1 üretmiyor sorusunu sorarım. Gerçekten de geçmişte zenginlikle birlikte yağ depolamanın hayatta kalmaya avantaj sağladığı dönemler olmuş olabilir; bu nedenle GLP-1 agonistlerine yönelik şüphe oldukça yaygın.
    İkincisi, önceki kilo verdirici “mucize ilaçların” sigara (kanser yapma), uyarıcılar (kalp riski), parazitler (enfeksiyon riski/yüzde iğrenç), mitokondriyal ayrıştırıcılar (hücre düzeyinde tehlikeli) gibi ölümcül yan etkileri vardı. GLP-1’lerin etkisi farklı olsa da, geçmişteki ilaçların olumsuz geçmişi güvensizlik yaratıyor
  • Ozempic kilo verdirici olarak popülerleşince biraz ürkütücü gelmişti. Ciddi yan etkileri olabileceği kaygısı vardı; ama doktorla birlikte kullanıldığında çoğu zaman kilo sorununa kıyasla çok daha güvenli olduğuna karar verdim. Hacker News’te bu ilaçla hayatı değişen hikâyeleri okuyup, etrafımda kullanım sonrası hayatı değişen insanları görünce GLP-1’e karşı çok olumlu oldum. Kilo kaygım olmaması nedeniyle böyle bir değişimin hayatı ne kadar dönüştürdüğünü hayal edemiyorum ama çevremde hem fiziksel hem de zihinsel olarak yeni bir hayata geçen çok fazla insan olduğu için bu satırları yazarken biraz duygulandım
  • ABD örneğinde birçok insan obeziteyi ahlaki bir kusur olarak görüyor. Yani mesele sadece ‘tembellik’ değil, obezitenin kendisi bir suç gibi damgalanıyor. Bu bakışla miracle cure (mucize ilaç) obeziteyi bir “hileyle” yok eden bir şeymiş gibi görünüyor. Uzun dönemli yan etkileri görmek için zamana ihtiyaç var; ancak o değilse mevcut görüşlerin değişmesi gerekiyor, belki modern aspirin olur
  • Kalvinist bir toplumda acı ve emek olmadan bir şey elde etmeyi kabul etmesi zor olur. Ayrıca kendini disiplinle yenmesi gerektiğine inanır, “kolay ve hızlı çözüm”ün her zaman kötü bir bedeli olduğunu düşünen bir kültür de büyüktür
    Ama günümüz insanı çoğu kez kilosu o kadar artmıştır ki egzersiz yapmak bile tehlikeli; bu durumda ilaçla daha aktif olabiliyorlarsa, yan etkiler dengelenebilir. Fakat modern inflamatuar hastalıkların bu denli artmasının temel nedeni (işlenmiş gıda, kirlilik, mikroplar vb.) kültürel değişim dışındaki etkenleri daha iyi ortaya konabilirse iyi olur
  • Eşimin ailesindeki yetişkin kadınların hemen hemen hepsi Ozempic kullanıyor. Kimisi obez değil, kimisi de diyabetik değil. “Biraz daha vermek” için yaklaşık 5–10 kg kaybetmek adına kullananlar var. Eşimin ailesinde estetik ya da başarı ölçütleri epey gerçek dışı olabilir.
    Bu durum yetişmekte olan kızlarına ‘model vücut’ mesajı veriyor diye eşimin kaygısı var. Öte yandan obezite ya da diyabet için sağlık açısından kullanılan bir şeyin son derece olumlu olduğunu düşünüyorum. Kişisel olarak ben Ozempic’in gerçekten bir mucize ilaç olduğuna inanıyorum ve daha fazla kişinin sağlıklı olmasından mutlu oluyorum

• Kişisel deneyimim açısından, Ozempic ve Trulicity her ikisi de ciddi yan etkilere neden oldu: abdominal paralizi (gastroparezi) ve dışkı gibi kusma. İlaçları bıraktıktan sonra 11 ay boyunca neredeyse dayanılmaz bir açlık vardı; 1,5 yıl geçmesine rağmen sindirim sorunu hâlâ sürdü Yakın dönemde yeniden ketojenik (özellikle et odaklı) diyete geçmemden sonra en yüksek ağırlığımdan yaklaşık 23 kg düştüm ve neredeyse hiç insülin kullanmaz oldum
  Sonuçta Trulicity ya da Ozempic almayış olsaydı daha iyi olurdu. Ne kilo verdirme konusunda bir başarı sağlanmadı ne de yan etkiler hafifti

• Bu bulgu, piyasadaki en etkili GLP-1 ajanı olan Mounjaro, Zepbound gibi ilaçlarda da uygulanabilir görünüyor
  Buradan bakın
  Benim görüşüme göre GLP-1 reseptör agonistlerinin en büyük ve en olumlu yan etkisi muhtemelen ‘inflamasyonun azalması’dır; kilo ve kan şekeri kontrolünden bağımsız olarak dikkate alınmalı

• Bildiğim kadarıyla ‘epigenetik saat (aging clock)’ ile yapılan araştırmaların güvenilirliği düşük. Güven aralıkları çok geniş olduğu için anlamlı bir sayı olarak okunamıyor ve sonunda Ozempic’in sadece ‘epigenetik saatin’ ölçtüğü bir noktayı etkilediği sonucuna varılabiliyor

  • Bence, “epigenetik saat” ile ölçülen biyolojik yaş değişimi ile gerçek mortalite arasında tutarlı bir bağ yok. Ölüm oranı hesabında birçok faktör rol oynar ve Ozempic etkisi bunlardan biri. Kişinin tutumu, davranışı, stresi gibi etkenlerin daha belirleyici olması mümkün. Tek bir kimyasal ile tüm yaşlanma sistemini sıfırlayabileceğine inanmak bir fantazidir. Genel olarak olumlu yönde olduğu konusunda hemfikirim

• Çalışmanın ne kadar özgün olduğu, önceki çalışmalarla ne kadar farklı olduğu, güvenilir olup olmadığı, yeterince belgelenip belgelenmediği, HIV ilişkili lipodistrofisi olmayan bireylere uygulanıp uygulanamayacağı, ilacın bırakılmasından sonra etkinin devam edip etmediği, hastalığı tamamen iyileştirip iyileştirmediği ve çalışmada TruDiagnostic ile Novo Nordisk ilişkisi olup olmadığı gibi bağlamı anlamak için temel bir kontrol listesi bıraktım

• Genel olarak kilo düştüğünde biyolojik yaş doğal olarak azalır mı, yoksa bu sadece ilacın bir yan etkisi mi diye merak ediyorum

  • Aslında sayının düşmesinden değil, yaşlanma hızının “yavaşlaması”ndan söz ediyoruz. Örneğin 20 kg kaybedince biyolojik yaş 2 yıl gençleşir ama bu ‘yaşlanmanın durduğu’ anlamına gelmez
  • Benzer şekilde bende de yalnızca kilo azalınca eklem ve beldeki aşınma azalıyor, daha genç hissediyorsun. Gerçekten belli bir kilo azalışı sonrası yüz yüze de daha genç görünüyorsun

• Makale özeti biraz garip ve büyük olasılıkla yapay zekâ tarafından üretilmiş. Orijinal preprint'in burada olduğunu tahmin ediyorum. Onaylı (peer reviewed) nihai makalenin çıkmasını beklemek iyi olur

• Haberde kilo kaybı etkisinin kontrol edilip edilmediğine dair bir yorum yok. Kontrollü olsa da pek de şaşırtıcı olmayacak bir sonuç gibi