Otizmin gelişimsel kökenlerini ortaya koyan Metabolism araştırması
(medicalxpress.com)- Araştırmacılar, otizm spektrum bozukluğunda (ASD) doğum ile daha sonra ortaya çıkan belirtiler arasındaki metabolik değişimlere dair yeni içgörüler elde etti
- Az sayıda biyokimyasal yolak, bu değişimlerin büyük bölümünden sorumlu ve bu durum otizme yönelik yeni erken tespit ve önleme stratejilerine yardımcı olabilir
- Otizmin ilk belirtilerinin gerçekten ortaya çıkma riskine geçişi düzenleyen dinamikler hakkında öğrenmeye başlanıyor
- Otizm; sosyallik, iletişim güçlükleri ve tekrarlayıcı ve/veya sınırlı davranışlarla karakterize edilen bir gelişimsel bozukluktur
- Otizmin güçlü genetik risk faktörlerine sahip olduğu biliniyor, ancak ASD'nin ortaya çıkışını ve şiddetini etkileyen çevresel risk faktörleri de bulunuyor
- Davranış ve metabolizma birbiriyle bağlantılıdır ve ayrılamaz
Bebek kohort çalışması
- Araştırmacılar, otizmi olan çocuklarda ortaya çıkan erken metabolik değişimleri daha ayrıntılı anlamak için iki çocuk kohortunu inceledi
- Kohortlardan biri, otizmin tespit edilemediği yenidoğanlardan oluşuyordu; diğer kohort ise bir kısmına otizm tanısı konmuş 5 yaşındaki çocuklardan oluşuyordu
- Araştırmacıların incelediği 50 farklı biyokimyasal yolaktan yalnızca 14'ü, otizmin metabolik etkisinin %80'ini oluşturdu
Hücresel tehlike yanıtı
- En çok değişim gösteren yolaklar, hasar veya metabolik strese karşı doğal ve evrensel hücresel yanıt olan hücresel tehlike yanıtıyla ilişkiliydi
- Tehdit ortadan kalktığında hücresel tehlike yanıtını kapatabilen biyokimyasal güvenlik mekanizmaları bulunuyor, ancak Naviaux, bu güvenlik mekanizmaları normal şekilde gelişmediğinde otizmin ortaya çıktığını varsayıyor
- Bunun sonucunda çevresel uyaranlara duyarlılık artıyor ve bu etki, duyusal hassasiyet ile otizmle ilişkili diğer belirtilere katkıda bulunuyor
- Hücresel tehlike yanıtı esas olarak ATP (adenozin trifosfat) tarafından düzenleniyor; otizmde bu ATP sinyal iletim yolları normal şekilde gelişmiyor, ancak mevcut ilaçlarla kısmen yeniden işlev kazanabiliyor
GN⁺ görüşü
- Bu araştırma, otizmin ortaya çıkış mekanizmasına dair yeni içgörüler sunuyor ve erken tanı ile tedaviye yardımcı olabilir. Ancak otizm son derece karmaşık bir bozukluk olduğu için, metabolik yolaklar tek başına her şeyi açıklamayabilir
- ATP sinyal iletimini düzenleyen ilaçların otizm tedavisine yardımcı olabileceği dikkat çekici; ancak yan etkiler gibi güvenliğe ilişkin kaygılar da olabilir. Etkinlik ve güvenliğin klinik deneylerle doğrulanması önemlidir
- Otizmin nedenlerini ve ortaya çıkış mekanizmasını anlamak önemli, ancak toplumsal farkındalığın artırılması ve destek sistemlerinin kurulması gibi, otizmli bireylerin yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik çabaların da eşzamanlı yürütülmesi gerekir
- Otizm, doğumda tespit edilmesi zor bir bozukluk olduğundan, bebeklik ve erken çocukluk dönemindeki düzenli kontroller yoluyla erken fark edilmesi ve müdahale edilmesi önemlidir. Bunun için çocuk doktorları gibi uzmanların farkındalığının artırılması ve yetkinliklerinin güçlendirilmesi de gereklidir
1 yorum
Hacker News yorumları
Otizmin metabolik düzensizliğine bakınca, Dr. Randy Blakely’nin serotonin metabolizması ile otizm arasındaki bağlantıyı araştıran çalışmaları gerçekten ilginç
Otizmdeki en şaşırtıcı ve güçlü biyobelirteçlerden biri trombosit hiperserotonemisi; hastaların %25–30’unda kandaki bağlı serotonin düzeyi yüksek görülüyor
On yıllar boyunca bunun bir açıklaması yoktu, ancak Blakely kısa süre önce SERT taşıyıcı polimorfizmleri ve inflamasyonla daraltılan vakaları açıkladı
İlginizi çekerse izlemeye değer: https://www.youtube.com/watch?v=cpDtuKV5CJs
Kişisel olarak serotonin metabolizması ile reseptör aşırı duyarlılığı arasındaki farkın, SSRI’ların ASD belirtileri için genelde birinci basamak tedavi sayılmamasıyla ilişkili olabileceğini düşünüyorum: https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1112345109
Asıl makale burada: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y
Ölçülen 467 metabolit, 136 erkek ve 69 kadınla toplam 205 veri noktası ve “aşırı uyumu azaltmak için yalnızca q değeri < 0,05 olan korelasyonları topladık” koşulu var
Fig. 3’teki tahmin performansı AUC 0,88 ile iyi görünüyor, ancak yönteme bakınca “4–7 metabolitlik sınıflandırıcılar seçildi ve ROC eğrisi altındaki alan ile rastgele orman analizi kullanılarak tanısal doğruluk test edildi” deniyor
Yani aynı veriyle en iyi özellikleri seçip ardından modeli yine aynı veriyle uydurmuşlar; bu yüzden o AUC skorunun değeri çok büyük değil
200 örnek için R, GraphPad Prism, Python, CIRCOS, Cytoscape ve MetaboAnalyst’e kadar her şeyi devreye sokmalarına bakınca mümkün olan tüm analizleri denemişler gibi de geliyor
“Her alt örneklem boyutunda 50 rastgele örnek çekerek merkezi limit teoremine dayanarak popülasyon istatistiklerini tahmin ettik” cümlesi de garip. Çünkü merkezi limit teoremi, güven aralıkları dâhil pek çok analiz genelinde karşımıza çıkan bir kavram
Genel olarak %100 emin değilim ama şüpheciyim. Metabolik ağ ve hub-spoke analizi ya da “ağ büyümesi” analizini daha iyi bilen biri varsa, daha seçici yaklaşmak yerine bu kadar çok metriği kullanmanın neden makul olduğunu merak ediyorum
Bu oldukça güçlü bir iddia ve başka araştırmacılar tarafından doğrulanabilir. Şimdiden tekrarlama girişiminde bulunan var mı?
ASD ölçütlerinin yetişkinlerde nasıl ortaya çıktığını anlayan yetkin bir tanı uzmanı bulmak gerçekten zor, ancak eATP metabolizmasının son ürünlerinden biri olan ksantin ile ailemizde yaygın olan anksiyete arasındaki bağlantıyı görmek oldukça aydınlatıcıydı
Makalenin Discussion[1] bölümünde şu ifade yer alıyor: “ASD’de metabolizma içindeki kendini yatıştırma bağlantısı gelişememişti. Aşırı uyarılmaya karşı bu metabolik emniyet mekanizmasının ortadan kalkmasının doğal sonucu olarak, ASD’li çocuklar değişimin yarattığı kaygıdan kaçınmak için aynılığı arar ve çeşitli duyusal alanlarda çevresel değişikliklere daha duyarlı hâle gelir”
Ayrıca şu ifade de var: “Bu çalışmada ASD’li 5 yaş çocuklarında en fazla uyarıcı pozitif korelasyon elde edilen pürin ksantindi. Ksantin, eATP metabolizmasının son ürünlerinden biridir ve mitokondriyal ağ parçalanması, reaktif oksijen ve reaktif azot türleri, eikosanoid sinyali, immün aktivasyon, anksiyeteyle ilişkili davranışlar ve uzun süreli tiksinme belleğinin pekişmesiyle sonuçlanan olaylar zincirini tetiklediği bilinmektedir. Bu, hayvanların gelecekteki çevresel değişikliklere aşırı duyarlı hâle gelmesine ve tehlike, korku ve kaygı hissetmesine yol açar; anksiyete bozukluğu olan yetişkinlerin kanında da yüksektir. Anksiyete, otizmde yaygın ama yeterince fark edilmeyen bir sorundur”
Daha önemli gözlem ise ASD’de görülen gelişimsel farkın tek bir nedensel metabolitin artışı ya da azalmasından veya bağırsak-beyin ekseni, nöroendokrin, otonom sinir, sitokin ya da immün devrelerdeki yalıtılmış değişimlerden değil; tüm bu sistemlerin temelini oluşturan metabolik ağın bağlantısallığı ve gelişim durumunun kökten değişmesinden kaynaklandığı
All Brains Belong VT son bir yıldır “All The Things”[2] adlı bir bilgi derlemesi hazırlıyor; bu da altta yatan metabolik ağın işlediğine dair makaledeki gözlemle iyi örtüşüyor. Ek olarak All Brains Belong VT, birçok parçalı uzmanlık alanına yayılan belirtilerle başvurulduğunda kolayca görmezden gelinebilen bir sağlık ortamında, doğrulama ve desteğe güçlü biçimde odaklanan harika bir kuruluş
[1]: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y#Sec25
[2]: https://allbrainsbelong.org/all-the-things/
Suramin meselesine bakınca, anlamadığımız bir ilacı anlamadığımız bir durumu tedavi etmek için kullanmaya çalışıyor; o durumu, ona dair sayısız başka modelle rekabet eden ya da eksik oturan tek bir model merceğinden görüyoruz.
Sonunda ne için? Her zaman başka bir şeye indirgenemeyecek karmaşık bir nörolojik farklılığı muğlak biçimde “yönetmek” için mi?
Sanki sadece reçete edilebilecek bir şey istiyoruz gibi görünüyor; zaten zor olan hayatları daha da karmaşıklaştırma ihtimali de var.
Tip 1 otizm, belirli zeka özelliklerini insan gen havuzunun kenarlarına azar azar sızdırma işlevi görüyor olabilir. Düşük üreme olasılığıyla genel sosyalliği korurken, kenarlara farklı türden örüntü çözme yeteneği eklemek gibi.
Otizm zor olsa da, sanayileşmiş tıp bağlamında onu “çözmeye” çalışmanın akıllıca olup olmadığını bilmiyorum. Örneğin Nicola Tesla’yı ortadan kaldıracak yönde çözmek istemem.
Tip 2 ve Tip 3 otizm, kabaca söylersek Tip 1 otizm gelişimine yönelik genetik olarak başarılı olmamış girişimler olabilir. Tabii çoğu durumda gerçekten birbirleriyle ilişkili oldukları varsayımıyla.
Bu durumda yönetim teorik olarak yardımcı olabilir; ama bence bu insanlar, çok yan etkili enjektabl bir parazit ilacından çok daha iyi muameleyi hak ediyor. Üstelik otistik çocukları düzenli iğnelere alıştırma meselesini de düşünmek gerekir.
Öte yandan, az yan etkili oral ya da transdermal bir ilaç otistik bireylerin prefrontal korteks enerji desteğini özgül olarak artırabilirse oyunun kurallarını değiştirebilir. Muhtemelen yalnızca otizme değil, pek çok duruma da yardımcı olur.
Ancak kilit nokta, daha kötü bir bazal duruma yol açmayan bir ilaç geliştirmek; bu da zor olabilir.
Ayrıca otistik zihnin kendine özgü örüntü çözme yeteneğinin, prefrontal nöron hacmindeki artışa kıyasla enerji arzının yetersizliğiyle ve bunu izleyen inhibisyon başarısızlığıyla ilişkili olması da mümkün. Bu, çevresel bilginin algılanmasındaki artışı kısmen açıklayabilir ve örüntü tanımayla bağlantılı genişlemiş bilişe de yansıyabilir.
İdeal olan, yalnızca gerektiğinde kullanılan bir ilacın prefrontal kortekse daha fazla enerji sağlayarak otistik zihni “sakinleştirmesi” ve yoksunluk ya da yarı kalıcı yan etkiler bırakmaması olurdu; ama bunun olasılığı yine düşük görünüyor.
Bugün MRI, daha iyi mikroskoplar ve çeşitli teknolojiler sayesinde bedeni çok daha iyi anlıyoruz; ama hâlâ bedenin tam olarak nasıl çalıştığını öğrenme sürecindeyiz ve bazen yeni vücut parçaları bile keşfediyoruz. Dolayısıyla hâlâ anlamadığımız şeyler yapıyoruz.
Bu yalnızca tıpla sınırlı değil.
Reçete edecek bir şey istiyor olabilirler. Birçok hastalıkta bu, hiçbir şey olmamasından iyidir. Örneğin bende multipl skleroz var; eskisine göre daha fazlasını biliyoruz ama hayatımın büyük kısmında yeterince bilmiyorduk. Tam tedavi değil ama ilaçlar var ve ben bunu kabul ediyorum. Modern ilaçlar sayesinde bugünün multipl skleroz hastalarının yaşam kalitesi, ilacı olmayan insanlara göre çok daha iyi ve hareketlilik gibi şeyleri koruma olasılıkları daha yüksek.
Eski eşimde şizofreni vardı ve ilaçlar hayatı mümkün kılıyordu. Çalışamıyordu ama acısı azalmıştı. Yine tam tedavi değil, ama yardımcı oluyor.
Kusurlu tedaviler ya da semptom hafifletici ilaçlar bile yardımsız kalmaktan çok daha iyidir. Tıbbın önemli bir kısmı burada başlar: semptomları tedavi etmek ve bu sırada hastalık ya da acı hakkında biraz daha öğrenmek.
“2017’de Naviaux ve ekibi, ATP sinyallerini hedefleyebilen ve genellikle Afrika uyku hastalığının tedavisinde kullanılan, insanlar için onaylı tek ilaç olan suraminin erken dönem klinik çalışmasını tamamladı” cümlesinin ne anlama geldiğini bilmiyorum.
İki makaleye baktım; etki o kadar zayıftı ki daha fazla izlemeye değer mi, o bile belirsizdi. Sonuçların çoğu istatistiksel olarak anlamlı değildi; anlamlı olan tek sonuç da daha yüksek dozda ortaya çıkmamıştı.
Bu tür haberleştirme, çaresiz ebeveynlerin çocuklarına çamaşır suyu lavmanı ya da atlar için kurt ilacı uygulamasına kadar gidebiliyor.
“Otizme yakın” denebilecek bir konumdan bakınca, insanlar tedaviden ya da önlemeden söz ettiğinde gerçekten rahatsız oluyorum. Ne demek istediklerini anlıyorum ama bu aynı zamanda benim kimliğim ve başka biri olmak istemiyorum.
Ama ya her zaman o kadar çok şey olup bittiği için konuşmayı ya da okumayı öğrenme fırsatı bile bulamayan, bitmek bilmeyen duyusal taşkınlık içinde dehşete kapılıp sürekli çığlık atarak yaşayan insanlar? ASD’nin bu biçimini önlemenin bir yolu varsa, bunun herkes için daha iyi olacağını düşünüyorum. Ben “önleme”yi, yaşamı kısıtlayan gelişim örüntülerinin önlenmesi olarak anladım.
Buna karşılık “önleme” gen havuzundan ayıklamak anlamına geliyorsa buna şiddetle karşıyım.
Şu bölüm var: “ASD’li kişilerin çoğu için bu durum ciddi bir engelliliktir; 5 yaşından önce tanı alan çocukların yalnızca %10-20’si yetişkinlikte bağımsız yaşayabilir.”
Ama bu, ömür boyu 60 tonluk bir ağırlık bağlıymış gibi ağır engelli bir çocuk yetiştirmenin gerçekliğini ortadan kaldırmıyor. Böyle bir ifadeye izin verilmediğini biliyorum; ama o ağırlıkla yaşamayanlar için konuşması kolay.
“İşlevsellik” ölçütü, kişinin sandığından daha fazla toplum tarafından belirleniyor olabilir; fakat spektrumun daha düşük işlevsellik tarafındaki bazı insanlar gerçekten mevcut yaşamlarından memnun görünmüyordu. Yanılıyor olabilirim, ama en azından öyle görünüyordu.
Bunun gerçekten gelişimsel kökeni ortaya çıkarıp çıkarmadığını, yoksa sadece çocuk metabolomu üzerine gözlemsel bir çalışma mı olduğunu merak ediyorum.
Otistik kişiler tarafından yazılmış ve otistik kişilere yönelik kitaplar arasında glütensiz beslenme öneren en az bir kitap biliyorum. O kitapta belirtilerin büyük ölçüde azaldığı iddia ediliyor.
Buna inanmalı mıyım bilmiyorum ama bağırsak-beyin ekseni kavramına bakınca iyi bir beslenmenin bir ölçüde yardımcı olması gerekmez mi?
Görünüşü insanı düşündürüyor. Sıradan ticari buğday buna kıyasla çok kısa.
Şiddetli glüten intoleransı tanısı almış, marketteki “normal” buğday ürünlerini yiyemeyen bir arkadaşım var; Sonoran White’ı ise belirti yaşamadan yiyebiliyor.
Aynı tarifte standart un yerine yalnızca Sonoran White unu kullanınca ortaya çıkan ürünü yiyebiliyor.
Bu görüşü destekleyecek hiçbir araştırma yok. Ancak benim anladığım kadarıyla glüten intoleransı mikrobiyom bozukluğuysa; Sonoran White uzun boylu olup daha az pestisit, herbisit ve fungisit gerektirirken, sıradan ticari buğday yere yakın alçakta büyüyor ve başakları adeta herbisit, pestisit ve fungisit banyosuna batmış durumda. Bu yüzden iki çeşidin mikrobiyom üzerindeki farkının genetikten çok çevresel olabileceğinden şüpheleniyorum.
ADHD araştırmalarında da anne beslenmesi ile ADHD oranları, özellikle de kafein tüketimi arasında benzer erken dönem korelasyonlar görülüyor. Burada da ADHD’nin kafein tüketimiyle ilişkili olmasının nedeninin, kafeinin çoğunlukla annenin mikrobiyomunu bozan katkı maddeleri içeren içeceklerle alınması olduğuna benzer şekilde inanıyorum.
Önümüzdeki 100 yıl içinde, gıda koruyucuları ve çevresel kirleticiler yoluyla insan biyomuna karşı savaş açtığımızı keşfetmemiz kuvvetle muhtemel diye düşünüyorum. Ve kuşağımızdaki yaygın kronik bozuklukların ve hastalıkların çoğu—ADHD, otizm, kilo alımı vb.—aslında işlevi bozulmuş bir mikrobiyomdan kaynaklanıyor olabilir.
Bir şey keşfettiğini iddia eden sayısız kitap, blog ve sosyal medya influencer’ı var ama bunlar yaygın biçimde işe yarayan bir sonuca dönüşmüyor.
Bu tür çözüm iddiaları uzun zamandır var ve trendlere göre ortaya çıkıp kayboluyor. Gıda boyalarını kaldırmaktan akla gelebilecek her türlü alternatif diyete kadar her şeye iliştirildiler.
Plasebo etkisi bunun büyük bir bölümünü oluşturuyor. İnsanlar durumları üzerinde bir miktar kontrolleri olduğunu hissettiklerinde kendilerini daha iyi hissediyor. Popüler anlatıyı benimsiyorlar ve fiziksel olarak gerçekten hiçbir şey değişmemiş olsa bile gerçekten iyileştiklerini hissediyorlar.
Otizm gibi önemli bir tıbbi tanı almış kişilerin tüm belirtilerini otizme bağlamaya başlaması da yaygın. Bunlardan bazılarında ayrıca glüten intoleransı olabilir ve glüteni bırakınca birçok sorun düzelebilir. Ama bunu bağırsak sorunlarını iyileştirdikleri için böyle oldu diye değil, otizmi tedavi ettikleri şeklinde yorumlarlar.
Çok sayıda gıda alerjim olduğu için kısıtlı diyetler konusunda uzmanlaşmış Maryland’deki bir restorana gitmiştim; orada bana ilgili araştırmaların bir kısmından bahsettiler. Diyet müdahalesinin yardımcı olduğunu söyleyen ASD’li çocuk ailelerinden epey fazla bulabilirsiniz.
Gördüğüm çalışmalar ekzorfin denen bir şeyi ele alıyordu ve ASD’li kişilerin vücudunun glüteni opioid gibi işlediği anlamına geliyordu.
Bu çalışma en fazla gözlemsel aşamada olmasına rağmen, sözde bilim influencer’larının bunu otizmi önleyici diyet gibi trendleri itmek için kullanacağını düşünüyorum.
“5 yaşından önce tanı konan çocuklar arasında yetişkin olduğunda bağımsız yaşayabilenlerin oranı yalnızca %10-20” cümlesi baştan anlamsız. Döngüsel mantık bu.
Doktorlar çoğu durumda 8 yaşından önce otizm tanısı koymaz. 5 yaşından önce tanı konmuş olması, zaten çok ağır bir vaka olduğu anlamına gelir.
Yani en az 13 yıl önce, önemli bir kısmı da çok daha önce tanı almış kişilerden söz ediyoruz. Bugün otizm tanısı eskisine göre çok daha yaygın; özellikle de ekonomik durumu yüksek ailelerde. Tanı araçları da gelişti, daha fazla çocuk taranıyor ve taramalar daha fazla çocuğu yakalıyor.
Bu yüzden bu oranın 10-20 yıl sonra tamamen farklı olacağını düşünüyorum. ASD’li bir çocuğun ebeveyni olarak bana göre, bugün ASD olarak kabul edilen birçok çocuk 20-30 yıl önce ASD sayılmazdı.