Bilim insanları lupusun nedenini ve tersine çevrilme olasılığını keşfetti
(news.feinberg.northwestern.edu)- Northwestern Medicine ve Brigham and Women’s Hospital araştırmacıları, sistemik lupus eritematozusta patolojik bağışıklık tepkisini tetikleyen moleküler bir kusur buldu ve Nature’da yayımlanan çalışmayla hastalığın tersine çevrilebileceği olasılığını ortaya koydu
- Lupus hastalarının kanındaki moleküler değişimler, AHR yolu aktivitesinin yetersiz kalmasına yol açıyor ve otoantikor üretimine yardımcı olan T peripheral helper hücrelerinin aşırı artmasına neden oluyor
- Hasta kan örneklerine AHR’yi aktive eden moleküller eklendiğinde, lupusu tetikleyen hücrelerin hasar onarımına yardımcı olabilecek Th22 hücrelerine yeniden programlandığına dair bir tablo gözlendi
- Mevcut tedaviler geniş kapsamlı immünosupresyona dayanıyor; bu da enfeksiyonlara yanıt verme yeteneğini azaltabiliyor ve bazı durumlarda hastalığın kontrolünde başarısız olabiliyor
- AHR yolunu küçük molekül aktivatörleriyle etkinleştirmek veya aşırı interferonu sınırlamak kalıcı etki sağlarsa, daha hedefli tedavilere giden yolu açabilir
Lupusta saptanan moleküler kusur
- Northwestern Medicine ve Brigham and Women’s Hospital araştırmacıları, sistemik lupus eritematozusta (systemic lupus erythematosus) patolojik bağışıklık tepkisini tetikleyen moleküler bir kusur keşfetti
- Araştırma sonuçları Nature dergisinde yayımlandı
- Bu kusurun tersine çevrilmesiyle hastalığın da potansiyel olarak tersine çevrilebileceği öne sürüldü
- Lupus, ABD’de 1,5 milyondan fazla kişiyi etkiliyor ve böbrek, beyin, kalp gibi birçok organda yaşamı tehdit eden hasara yol açabiliyor
Mevcut tedavilerin bıraktığı boşluk
- Güncel lupus tedavileri geniş kapsamlı immünosupresyona yakın olduğundan, bazı durumlarda hastalığı yeterince kontrol edemiyor
- Bağışıklık sisteminin geniş ölçekte baskılanması, enfeksiyonlarla savaşma yeteneğinin azalması gibi yan etkilere neden olabiliyor
- Jaehyuk Choi, mevcut lupus tedavilerini “blunt instrument” olarak nitelendiriyor ve nedenin belirlenmesinin, mevcut tedavilerin yan etkilerinden kaçınabilecek potansiyel tedavilere yol açabileceğini söylüyor
AHR yolu ve hastalığı tetikleyen hücreler
- Lupus hastalarının kanında, çeşitli moleküllerde hastalıkla ilişkili değişimler görülüyor
- Bu değişimler, aryl hydrocarbon receptor, yani AHR tarafından kontrol edilen yolun aktivitesinin yetersiz kalmasına yol açıyor
- AHR, çevresel kirleticilere, bakterilere ve metabolitlere verilen hücresel yanıtları düzenler
- AHR aktivitesi yetersiz olduğunda, hastalığı ilerleten bağışıklık hücreleri olan T peripheral helper cells aşırı miktarda oluşuyor
- T peripheral helper hücreleri, hastalığa yol açan otoantikorların üretimini teşvik ediyor
Kan örneklerinde görülen tersine çevirme olasılığı
- Tedavide kullanım potansiyelini doğrulamak için lupus hastalarının kan örneklerine yeniden AHR’yi aktive eden moleküller eklendi
- Bu işlem, lupusu tetikleyen hücrelerin Th22 hücrelerine yeniden programlandığına dair bir görünüm ortaya koydu
- Th22 hücreleri, otoimmün hastalıkların yol açtığı hasarda yara iyileşmesini destekleyebilir
- Choi, AHR yolunu küçük molekül aktivatörleriyle etkinleştirmenin veya kandaki patolojik düzeyde aşırı interferonu sınırlamanın, hastalığı tetikleyen hücrelerin sayısını azaltabileceğini söylüyor
- Etki kalıcı olursa bu yaklaşım potansiyel bir tedavi olabilir
Tedavi geliştirme için sonraki adımlar
- Choi, Deepak Rao ve çalışma arkadaşları, araştırmayı lupus hastaları için yeni tedaviler geliştirmeye genişletmek istiyor
- Sıradaki görev, bu molekülleri insanlara güvenli ve etkili biçimde ulaştırmanın bir yolunu bulmak
- Araştırma desteği; NIH bünyesindeki National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute gibi kurumlardan hibeleri ve Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society, American Cancer Society’nin desteklerini içeriyor
1 yorum
Hacker News yorumları
Birkaç yıl önce lupus tanısı aldım; annem de aynı hastalığa sahipti ve 10 yıl sonra komplikasyonlar nedeniyle vefat etti.
İlk belirtiler şiddetli eklem ağrılarıydı; COVID kapanmaları dönemiydi, bu yüzden günlük aktiviteler zordu ama işimi sürdürebildim. Fonksiyonel tıp ya da pahalı vitaminler işe yaramadı. Uzun süreli oruç denedim; 7 günlük oruç sırasında ağrı kayboluyor, yeniden yemeye başlayınca geri geliyordu; bu da yiyeceklerin inflamasyonu tetiklediğini düşünmeme yol açtı. Sonrasında eti haftada 1’e düşürüp ağırlıklı olarak çiğ yapraklı sebzeler yemeye başladım; eti tamamen bırakıp bol sebze yiyince 6 hafta içinde ağrı kayboldu. Benlysta da birkaç ay kullandım ama belirgin etkisi olmadı. 1 yıl boyunca kan testlerine devam ettikten sonra doktor onayıyla ilacı bıraktım; son 2 yıldır ağrı ve inflamasyon olmadan remisyonda yaşıyorum. Bu sadece kişisel deneyimim.
Diyet ve eliminasyonu çok denedikçe yiyebildiklerim ve yiyemediklerimden oluşan bir liste oluştu; ama birkaç yılda bir biraz değişiyor gibi. Eskiden ekmeği tolere edemezken şeker sorun değildi; son 10 yılda sanki bir ölçüde bunun tersi oldu.
Genelde 200’den fazla yaygın gıda test edilebiliyor; ancak belirteçlerin kalması için son 2–3 ay içinde o gıdayı yemiş olmanız gerekiyor. Eti düzgün sindirmek için yüksek yağlı et yemek gerekir; ördek proteini gibi belirli etlere alerjiniz de olabilir. Yüksek kaliteli organik et olup olmadığına da bakmak gerekir. Et, besin ve kalori yoğunluğu nedeniyle parçalanması çok enerji isteyen bir gıdadır; başka tahriş edici gıdalar varsa et sindirimi sorun olabilir. Bu yüzden eti bırakınca belirtiler azalabilir; ama asıl sorun yaratan gıdalar çıkarılırsa et yemenin de sorun olmama ihtimali var. Diyet konusunda doğru düzgün araştırma neredeyse hiç yapılmadığını düşünüyorum.
Lupus tanısı üzücü, ama remisyonda olmanıza sevindim. Yüz döküntüsü ve artrit/eklem ağrısı nedeniyle doktor lupus şüphesi taşıdı; fakat kan testlerimin hepsi negatif çıktığı için yaklaşık %98 olasılıkla değildir diye düşünüyorum. Eklem ağrısı, SSRI olan Fluoxetine 20mg ile birkaç hafta sonra oldukça iyi kontrol altına alındı. Annemde MCAS, kız kardeşimde ve teyzemde UC var; hangi otoimmün sorun olduğunu anlamaya çalışmak mayın tarlasında yürümek gibi, üstelik biyokimya doktoram olmasına rağmen.
Mantık şu: Bağırsak bariyeri zarar gördüğünde bütün halde hayvansal proteinler vücuda giriyor; bağışıklık sistemi dış kaynaklı hayvansal proteinleri görürken aynı anda kendi bedenimize de saldırıyor. Tip 1 diyabetin, yani çocukluk çağı diyabetinin, A1 sütündeki kazein nedeniyle bağışıklık sisteminin pankreas beta hücrelerine saldırması sonucu ortaya çıktığına dair bir hipotez var; süt ürünleri tüketim oranı ile Tip 1 diyabet oranı arasındaki korelasyon da makul görünüyor. Finlandiya örnek gösteriliyor.
Geleneksel Hint tıbbında ve büyükannelerin bilgeliğinde hastalığa, gebeliğe, emzirmeye vb. göre yenmesi ya da kaçınılması gereken gıdaların uzun listeleri var; ancak bilimsel araştırma eksik. İnternetten sonra herkes bir şeyler satmaya çalıştığı için durum daha da kötüleşti.
Bu araştırma grubu önceki sonbaharda ACR’de özet sunmuştu; şimdi makale olarak çıkmış olması sevindirici: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Nature’da yayımlanması kutlanacak bir şey; ancak bir üniversite basın bülteniyle tanıtılan temel bilim makalesi için bu kadar heyecanlanırken temkinli olmak gerekir. Okuyunca, az sayıda hasta/kontrol grubu ve hücre kültüründe kandaki CXCL13 ekspresyonu ile Tip I interferon ekspresyonunda azalma görülmüş; bu da daha çok sonraki araştırma yönlerini işaret eden bir düzeyde görünüyor. CXCL13 zaten yaklaşık beş yıl önce romatoid artrit için biyobelirteç adayı olarak gündeme gelmişti ama klinik açıdan sessiz kaldı; neden mi yoksa kronik inflamasyonun sonucu mu olduğu da belirsiz. Lupus; şiddeti, klinik görünümü ve biyobelirteçleri çok çeşitli olduğu için zor bir hastalık. Bugün bile herkes için temel olarak kullanılan iyi ilacın eski bir antimalaryal olması da gerçek durum. İlgileniyorsanız anifrolumab, belimumab, voclosporin ve daha yeni CAR T tedavilerine de bakmaya değer; fakat her çalışmanın ele aldığı deri, eklem, böbrek gibi belirti alanlarını ayırmak gerekir.
Oysa beden, trilyonlarca hücreden ve her hücrede trilyonlarca molekülden oluşan bir sistem; basit bir buji modeliyle açıklanması zor. Böyle makalelerin “neden budur” şeklinde algılanmasına ve Nature makalesiyle övgü almasına ihtiyatla yaklaşıyorum. Yazarları suçlayacak bir şey yok; basit modeller de adım adım ilerleme sağlar. Ama sonunda büyük resmi hedefleyen Ar-Ge’yi el sallama türü açıklamalarla değil, gerçekten düşünerek ele almak gerekiyor.
Olası tedavi, JUN proteininin IFN’nin CXCL13’ü patolojik biçimde artırdığı yolu engellemesi üzerine kurulu. Akut dönem boyunca JUN’un kendisi üretilip iletilerek alevlenme azaltılabilirse, tedavi olarak test edilebilir. Daha kalıcı genetik tanı/tedavi ise bu yolaktaki düzenleme bozukluğuna yol açan genleri belirleyip JUN üretecek geni aktarma yönünde olabilir. Ancak JUN temel IFN düzenleme bozukluğunu çözemezse beklenti sınırlı kalır.
Doğru reseptör hedefi bilindiğinde antikor tasarlamanın kendisinin nispeten kolay olduğunu anlıyorum.
Lupus dâhil otoimmün hastalıklar özünde kara kutuya oldukça yakın ve bu alanda tedavi geliştirmek özellikle zor oldu.
Bu yüzden iyi haber; ilaç ve biyoteknoloji şirketlerinin araştırma sonuçlarını gerçek tedavilere dönüştürmek için daha fazla kaynak ayırmasını umuyorum. Makaleyi henüz okumadığım için bunun diğer otoimmün hastalıklara genellenip genellenemeyeceğini bilmiyorum, ancak otoimmün hastalıklar birlikte kümelenme eğiliminde olduğundan ortak bir mekanizma olabileceğini düşündürüyor.
AhR uzun zamandır biliniyordu ama son dönemdeki atılımlara kadar oldukça gizemli bir hedefti. 2022’de AhR inhibitörü tapinarof, VTAMA adıyla piyasaya çıktı ve bugüne kadar sedef tedavileri arasında en etkili olanlardan biri; kalıcı remisyon sağlayabilme olasılığı da onu benzersiz kılıyor. Ana klinik çalışmalarda, 1 yıl kullandıktan sonra bırakan hastalarda ortalama remisyon süresi 4 aydı; bu, sedef için topikal ilaçlarda pek benzeri olmayan bir durum. AhR blokajı, multipl skleroz tedavisinde de umut verdi: https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... Bu tür makalelerde “neden” çoğu zaman gerçek başlangıç noktası değil, mevcut ilaç hedeflerinden daha hastalığa özgü bir sitokin veya proteindir; bu lupus keşfi de düzeltilebilir bir dengesizlik bulmuş durumda, fakat bu dengesizliği ilk tetikleyen etken hâlâ bilinmiyor. Sedefte, streptokok gibi patojenlerin bağışıklık sistemini otoimmün bir kısır döngüye iten ilk olay olma ihtimali var gibi görünüyor; kronikleşmeyi yaratan doku yerleşik bellek T hücreleri (TRM) mekanizması ise doğrulanmış durumda.
Pek çok tedavi eninde sonunda “bağışıklık sistemini baskılamak” gibi görünüyor. Otoimmüniteden kaynaklanan ruh sağlığı komplikasyonlarının da daha geniş ölçekte araştırılmasını isterim; belki bir şeyler bulunabilir.
Günümüzde tedaviler kinaz düzeyine kadar inmiş durumda; bu da gen transkripsiyon faktörlerinden bir adım uzak bir seviye. Karmaşık otoimmün hastalık mekanizmalarının ne kadar iyi anlaşıldığı aslında şaşırtıcı.
Bundan sonra nasıl gelişeceğini izlemek gerek.
Makalenin bir tarafında, AHR yolu aktivasyonu yetersiz olduğunda hastalığı teşvik eden bağışıklık hücreleri olan T periferik yardımcı hücrelerinin aşırı arttığı; lupus hastalarının kan örneklerine AHR’yi aktive eden moleküller geri eklendiğinde bunların yara iyileşmesine yardımcı olabilecek Th22 hücrelerine yeniden programlanabildiği söyleniyor.
Ayrıca küçük moleküllü aktivatörlerle AHR yolunu açmanın ya da kandaki patolojik derecede aşırı interferonu sınırlamanın hastalık yaratan hücre sayısını azaltabileceği belirtiliyor. Öte yandan AHR aktivasyonu diye arayınca kanserle ilgili içerikler de hemen çıkıyor: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Burada AHR aktivasyonunun tümör hücrelerinin malign özelliklerini teşvik ettiği ve antitümör bağışıklık yanıtını baskıladığı anlatılıyor. İnsan bedeninin karmaşıklığı ve onu anlamadaki eksikliğimiz bazen bana uğraştığım bazı kod tabanlarını hatırlatıyor. AHR ile ilgili makaleleri daha da kurcalayınca https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5 gibi bağırsak mikrobiyotası → AHR → glioblastom bağlantısı gibi görünen içerikler de çıkıyor.
AHR aktivasyonu çok fazla olursa bağışıklık yanıtı baskılanabilir ve bağışıklık hücreleri kanser hücrelerini temizleyemediği için kanser büyümesine yol açabilir; çok az olursa otoimmün bir duruma yol açabilir. Örtük çakışmaları ve küresel etkileri bol, dağınık büyük bir kod tabanına gerçekten benziyor.
AhR’nin başlıca ligandlarının polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) olması ve AhR reseptörü aktivasyonunun lupus belirteçlerini iyileştirmesi ilginç.
PAH’lar duman, katran ve kömürleşmiş madde gibi yanmış organik maddelerde sık görülen kanserojen maddelerdir. Öte yandan AhR, bitkisel gıdalarda bol bulunan çeşitli polifenoller tarafından da aktive edilir. O hâlde lupus ve sedef, polifenolü düşük işlenmiş gıdalarla ve çevredeki duman yan ürünlerine maruziyetin azalmasıyla ilişkili bir refah hastalığı olabilir mi?
Genel olarak otoimmün hastalıklar, çocukların temiz ortamlarda büyüdüğü ülkelerde daha ağır ya da daha yaygın olabilir. Alerjilerle ilgili olarak zaten benzer bir tartışma var ve bunun bir ölçüde inandırıcı olduğunu düşünüyorum.
Bu keşfin ME/CFS’yi daha iyi anlamaya yardımcı olup olmayacağını merak ediyorum
Deri punch biyopsisinde lif azalması doğrulanmıştı; bu herkes için geçerli olmayabilir ama küçük lif nöropatisi ciddi ölçüde eksik tanı alıyor. O kişi kimyagerdi ve pirenzepine ile tüm semptomları düzelmişti; tekrar yapılan deri biyopsisinde liflerin yeniden büyüdüğünü gören doktorun şaşırdığını hatırlıyorum. WinSanTor, ana bileşeni pirenzepine olan bir kremle faz 3 klinik denemede ve diyabeti hedefliyor, ama küçük sinir liflerinde de işe yarıyor gibi görünüyor. Küçük sinir lifleri o kadar çok şeyi düzenliyor ki, açıklanamayan garip semptomlar varsa bakmaya fazlasıyla değer.
Bu hastalıkların hepsi hücre hastalıkları ve bağışıklık hücreleri biliminin altın çağına giriyoruz. Hangi bağışıklık hücresinin hastalığa yol açtığını ve bunu nasıl normale döndüreceğimizi bulmaya doğru ilerliyoruz. Burada T hücresi dengesizliği, bunu düzenleyen belirli bir protein ve o proteinin etkisini engelleyen interferon belirlenmiş; dolayısıyla birçok şekilde hedeflenebilir ve çeşitli klinik denemeler yapılabilir.
Burada sözü edilen yalnızca CD4 azalması ve CD8 artışı meselesi değil; enerjisi yetersiz kalıp bitkin düşmüş hücrelerin “yakında bir enfeksiyon var” çalışma modunda takılı kalmış gibi göründüğü çeşitli anormalliklerle ilişkili duruyor. Dengesizlikten kaynaklanan semptomları azaltmaya yardımcı olabilir; ayrıntılar netleşince denemeye değer.
Tedavi edilmeden uzun süre bırakılırsa, genetik koşullara ve vücudun uyum sağlama biçimine bağlı olarak Alzheimer hastalığına, multipl skleroza veya ALS’ye kadar gidebilir mi diye düşünüyorum. Kimse 30 yıllık dönemler halinde takip etmeyecek olsa da, uzun vadeli doku B1/B2/B3 eksikliğini önce ele almak düşük riskli görünüyor. Alıntıya göre tiamin eksikliği beriberisinin erken belirtisi otonom disfonksiyon; POTS, IST, vazovagal senkop, mitral kapak prolapsusu otonom disfonksiyonu gibi çeşitli otonom sinir sistemi işlev bozukluklarını içeriyor. Pek çok tanı ile otonom disfonksiyonun bağlantılı olmasının nedeni olarak, yüksek kalorili malnütrisyondan kaynaklanan oksidatif verim düşüşü, yani yalancı hipoksi, ve limbik sistem ile beyin sapı üzerinden otonom sinir düzenlemesinin bozulması hipotezi öne sürülüyor.
Dışarıdan bakınca hâlâ çok poorly understood görünüyor.
HLA-B27, lupus dâhil olmak üzere birçok otoimmün hastalıkla doğrudan ilişkili.
Bu çalışmanın sedef hastalığı, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit gibi HLA-B27 ile ilişkili hastalıklara genişletilmesini umuyorum.
Yapay zekaya vücudun AhR üretimi ile yiyecekler arasındaki ilişkiyi sordum ve glukozinolatlar kilit bileşikler gibi göründü.
Sulforaphane Glucosinolate takviyesini deneyen var mı merak ediyorum. Yanıta göre AhR’nin kendisi yiyeceklerde bulunmuyor, ancak AhR’yi aktive eden veya düzenleyen doğal bileşikler içeren yiyecekler var. Turpgiller arasında brokoli, Brüksel lahanası, lahana, karnabahar ve kale yer alıyor; berry ve meyveler arasında yaban mersini, çilek, böğürtlen ve üzüm var. Baharat ve otlar olarak zerdeçal, sarımsak, zencefil; baklagiller olarak soya fasulyesi ve siyah fasulye; kuruyemiş ve tohumlar olarak ceviz ve keten tohumu; içecekler olarak yeşil çay, kırmızı şarap, kahve; ayrıca sızma zeytinyağı ve bitter çikolatanın AhR düzenleyici bileşikler içerdiği söyleniyor.
Diyette çok yaygın olan patlıcangiller, lupus semptomlarını taklit edebilir.
Lupus nedenini teşhis ederken bu tür gıda hassasiyetleri dışlanmalı.
Okuduğum kadarıyla bunun için gerçekten bir kanıt yoktu.