Alzheimer’ın temel nedeni, araştırmaya göre beyin hücrelerinde yağ birikimi olabilir

 (medicalxpress.com)
2 puan yazan GN⁺ 2024-03-20 | 1 yorum | WhatsApp'ta paylaş

Alzheimer’ın temel nedeni beyin hücrelerinde yağ birikimi olabilir, araştırma öne sürüyor

  • Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden nörologlar, kök hücre uzmanları ve moleküler biyologlardan oluşan bir ekip, beyin hücrelerinde yağ birikiminin Alzheimer hastalığının temel nedeni olabileceğine işaret eden kanıtlar buldu.
  • Araştırma Nature dergisinde yayımlandı; önceki çalışmalar Alzheimer hastalığının, sinir hücreleri arasında büyüyen beta-amiloid birikimi nedeniyle ortaya çıktığını öne sürüyordu.
  • Araştırma ekibi, APOE geninin işlevine odaklandı; bu genin, yağ damlacıklarını beyin hücrelerine taşıyan bir proteini kodladığı biliniyor.

Araştırma yöntemi ve bulgular

  • Araştırma ekibi, APOE gen varyantlarının Alzheimer hastalığına yakalanma riskinde fark yaratıp yaratmadığını merak ederek birkaç deney yürüttü.
  • İlk deneyde, test nöronlarındaki proteinleri tanımlamak için tek hücreli RNA dizileme kullanıldı ve bu yöntem Alzheimer hastalığı nedeniyle hayatını kaybeden kişilerin doku örneklerine uygulandı.
  • APOE4 genine sahip kişilerin beyinlerinde, yağ damlacıklarını beyin hücrelerine taşıyan enzim türlerine sahip daha fazla bağışıklık hücresi bulundu.
  • Bir başka deneyde ise, APOE4 veya APOE3 varyantına sahip kişilerin beyin hücrelerine amiloid uygulandığında hücrelerin daha fazla yağ biriktirdiği görüldü.

Araştırma sonuçlarının anlamı

  • Araştırmacılar, amiloidin beyinde birikmesinin beyin hücrelerine yağ itilmesini tetiklediğini ve bunun Alzheimer hastalığına yol açtığını gösteren sonuçlar sundu.

GN⁺ görüşü

  • Bu araştırma, Alzheimer hastalığı için yeni tedavilerin geliştirilmesine önemli katkı sağlayabilir. Mevcut tedaviler esas olarak beta-amiloid ve tau proteini birikimini azaltmaya odaklanırken, bu çalışma yağ birikimi şeklinde yeni bir hedef ortaya koyuyor.
  • Alzheimer hastalığının karmaşıklığı göz önüne alındığında, tek bir nedene odaklanan tedavilerin etkili olup olmayacağı belirsiz. Farklı nedenleri ve patolojik özellikleri aynı anda ele alan çok yönlü bir yaklaşım gerekebilir.
  • Bu araştırma, Alzheimer hastalığının erken teşhisi ve önlenmesi üzerinde de etkili olabilir. APOE gen varyantlarına bağlı yağ birikimi eğilimini anlamak, yüksek riskli bireyleri erken belirleme ve müdahale etme olasılığının önünü açıyor.
  • Benzer işleve sahip diğer proje veya ürünler arasında, amiloid ve tau proteini birikimini görselleştirmek için beyin görüntüleme teknolojisini kullanan PET taramaları bulunuyor. Bu teknoloji şu anda Alzheimer hastalığının teşhisinde yaygın olarak kullanılıyor.
  • Bu teknolojiyi uygulamaya alırken dikkate alınması gereken konular arasında, yağ birikimini doğru şekilde ölçebilen ve izleyebilen yeni biyobelirteçler veya görüntüleme tekniklerinin geliştirilmesi yer alıyor. Bu yaklaşımın sağlayabileceği faydalar arasında Alzheimer hastalığı için yeni tedavi hedeflerinin keşfi ve erken teşhisin doğruluğunun artırılması bulunabilir.

İlgili okumalar

1 yorum

 
GN⁺ 2024-03-20
Hacker News yorumları

  • Eski bir Alzheimer araştırmacısı olarak bu gerçekten büyük bir gelişme. APOE riski, mikroglia gibi birçok ipucunu bir araya getiriyor ve oldukça ikna edici bir teori ortaya koyuyor.
    Dünyanın dört bir yanındaki laboratuvarlar bunun nasıl ilaç hedefi hâline getirileceğini bulmak için geç saatlere kadar uğraşıyor olmalı.

    • CYP21A2 hakkındaki düşüncelerinizi merak ediyorum.
      Yalnızca bir CYP21A2’si çalışan ve atipik adrenal fonksiyon gösteren insanları inceliyordum; bu kişilerin DNA’sında Alzheimer ile ilişkili genetik varyantların hepsi vardı ve bazıları bu durumda avantajlı işliyordu. Tek CYP21A2’si olan ailelerin soy ağaçlarını sorduğumda, Alzheimer nedeniyle ölen bir atadan henüz söz edildiğini duymadım; ama iki normal CYP21A2’si olan ve diğer tipik Alzheimer genetik etkenlerini taşıyan aile üyeleri Alzheimer’a yakalandı. Üç CYP21A2 olan durumlarda ise neredeyse her zaman Alzheimer gelişiyor ve buna hiperkortizolemi de eşlik ediyor.
      Asemptomatik hiperkortizolemi uzun zamandır Alzheimer ile ilişkilendiriliyor. CYP21A2 eksikliği ve düşük Alzheimer görülme oranı ise neredeyse hiç ele alınmıyor; bilinen tek şey, bunun asemptomatik hiperkortizolemiyle değil, asemptomatik hipokortizolemiyle ilişkili olduğu.
      Alzheimer için bilinen tüm dolaylı erken önleme yöntemleri, asemptomatik hiperkortizolemiden asemptomatik hipokortizolemi yönüne kaydıran sonuçlar doğuruyor. Aslında araştırmayı planladığım alan bu değildi, ama örüntü ilginç olduğu için görüşünüzü merak ediyorum.
    • Yalnızca su içilen orucun Alzheimer’ı önlemek, hatta geriletmek için iyi bir yöntem mi, yoksa gerekli bir yöntem mi olduğunu merak ediyorum.
      Ketojenik diyet gibi anti-enflamatuvar beslenme biçimlerinin, Alzheimer’ın yaklaşık 5 temel nedeninden biri olarak bilinen enflamasyonu azaltmada faydalı olduğu biliniyor. Su orucu enflamasyonu mümkün olduğunca düşürmekle kalmayıp yağ depolarının daha fazla kullanılmasına da yol açacaktır; bunun beyindeki yağ birikimini de kapsayıp kapsamadığını bilmiyorum.
    • Bunun ne tür bir yağ olduğunu merak ediyorum. Çok fazla yağ yememekle kaçınılabilecek türden bir şey mi?
    • Belki aptalca bir soru olabilir ama bunun beyin dokusu incelemelerinde neden daha önce fark edilmediğini merak ediyorum.

  • Bu sonuç, Alzheimer’ın beyindeki insülin direnci ile yakından ilişkili olduğu hipotezini güçlendirmiyor mu? Bazılarının tip 3 diyabet dediği şey yani.
    Bunu sormamın nedeni, insülin direncinin özelliklerinden birinin mitokondrilerin yakınında lipid damlacıklarının bulunması olması [0]
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

    • Sağlıklı yetişkinlerle karşılaştırıldığında, mitokondri yakınındaki kas içi lipid damlacığı depolanmasının artmasına dair ilginç bir paradoks var: 1) obez kişiler, 2) tip 2 diyabet hastaları, 3) dayanıklılık sporu yapanlar
      Oysa 3 numara, 1 ve 2’ye karşı güçlü biçimde koruyucu. Gördüğüm en ikna edici açıklama, lipid damlacıklarının neden biriktiğinin temel fark olduğu yönünde [1]
      [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
    • Uyku sorunları (uyku apnesi gibi) insülin direncini ve kilo alımını etkiler. Uykusuzluğun Alzheimer ile ilişkili olduğuna dair başka kanıtlarla da örtüşüyor.
      Bu yüzden yağ birikimi başka yollarla da bağlantılı olabilir
    • Yazarlar şöyle tahmin ediyor [1]:

      A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
      Nedenleri birden fazla olabilir ve bu duruma giden birden çok yol olabilir
      [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

    • Bu hipotez güçlenirse sırada ne olduğunu merak ediyorum. Beslenme, egzersiz, uyku gibi temel şeylerin dışında yapılabilecek bir şey var mı?
    • Şu anda berberin alıyorum
      Birçok araştırma, berberinin tip 2 diyabet hastalarında kan şekerini belirgin şekilde düşürebileceğini gösteriyor. Birden fazla mekanizmayla etki ediyor gibi görünüyor; insülin direncini azaltarak kan şekerini düşüren hormon olan insülinin daha iyi çalışmasına yardımcı olabilir

  • Bu araştırma özetini dikkatli yorumlamak gerekiyor
    PubPeer’daki makale inceleme yorumlarında, sonuçlardan şüphe ettiren birkaç analitik sorun yer alıyor:
    https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

    • İlk iki grafikteki kontrol grubunun aynı göründüğü belirtilmiş [0]
      Ancak gerçekten aynı olması gereken bir kontrol grubu da olabilir. Yazarların, iki farklı sonuç kümesini karşılaştırırken aynı kontrol grubunu kullanmanın neden uygun olduğunu daha net göstermesi yeterli olabilir
      [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Başlığın “Beyin hücresi yağı ile Alzheimer arasındaki bağlantı yeni tedavilerin önünü açabilir” gibi bir şeye değiştirilmesi iyi olurdu
    Bunun yerine bağlantı verilebilecek asıl Nature makalesi de burada: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

  • Bu yüzden oruç bazen çözüm gibi görünüyor olabilir mi?
    Basitleştirirsek, daha az kalori daha az yağ, fazla kalori de daha fazla yağ anlamına mı geliyor?

    • Oruç tutmanın çözüm gibi görünmesinin nedeni, oruç durumunda vücudun insülin üretmesine gerek kalmamasıdır. Yağı hücrelerin içine itmek için insülin gerekir.
      Pankreas dinlenir; uzun süre insülinsiz bir tatile çıkmak duyarlılığı artırabilir.
    • Nature makalesine göre bu, belirli “yağ” parçacıklarının istilacı mikropları engellemeye yardımcı olduğu varsayılan bir bağışıklık sistemi mekanizması.
      Bu yüzden başlangıçta ne kadar yağ olduğu pek önemli değil. Bağışıklık sisteminin iş yapma kapasitesini kolayca azaltamazsınız; bu belirli bağışıklık yanıtını bir şekilde engelleseniz bile, bunun sonucunda demansın artıp artmayacağı ya da azalacağı hiç net değil.
    • Kilo kaybının yanı sıra oruç, beyindeki aktive olmuş mikroglial hücreleri azaltabilir; çalışmada mikroglial hücrelerden söz edildiğine göre bunun burada bir ölçüde rolü olabilir.
    • İfadeyi biraz daha iyi rafine etmek gerek. Orucun otofaji nedeniyle faydalı olduğu düşünülür; bunun bu çalışmayla tam olarak aynı bağlamda olduğunu sanmıyorum.
      Otofajinin proteinleri de temizlediğini biliyorum.

  • GLP-1 analogları yardımcı olabilir. Kan-beyin bariyerini geçebilir ve beyindeki GLP-1 reseptörlerini uyarabilir [1]
    Alzheimer hastalığı semptomlarında iyileşme gösteren çalışmalar da var [2]
    [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
    [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

    • GLP-1 kesinlikle kan-beyin bariyerini geçer. GABAerjik merkezi sinir sistemini etkileyerek aç hissetmemenizi sağlar; bu yüzden daha az yer ve kilo verirsiniz.
      Vücudu bağımsız olarak daha zayıf hâle getiren bir etkisi yok. Temelde “kilo verin” deniyorsa buna katılıyorum.

  • Teyzem Alzheimer belirtileri göstermeye başladı; büyükbabam da Alzheimer nedeniyle vefat etmişti. Bu hastalığı önlemek ya da yavaşlatmak için yapabileceğim bir şey var mı?

    • Kesin değil ama bir olasılık var.
      Babam demans nedeniyle vefat etti; kendisine konan en iyi tanı buydu. MRI çektirmek istememişti.
      Dişlerinin durumu çok kötüydü ve ciddi enfeksiyonları vardı. Kötü ağız hijyeni ile Alzheimer arasında bir bağlantı var.
      https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
      Bunu daha erken bilseydim kötü dişlerini çektirmesi ve Waterpik kullanması için daha güçlü ısrar ederdim. Babamın önlenebilir bir hastalıktan ölmüş olabileceğinden endişe ediyorum.
    • Önce genetik yatkınlık olup olmadığını bilmek iyi olur. Bildiğim kadarıyla ticari DNA testlerinin çoğu APOE4 varyantını test ediyor.
      Sonra Dr. Dale Bredesen’ın çalışmalarını okurdum. Alzheimer’a yol açabilecek tüm altta yatan etkenleri haritalandırma ve bu hastalıkla ilişkili belirteçleri test edip tedavi etme üzerine çalıştı.
      Ona göre Alzheimer hastalığı deliklerle dolu bir çatı gibidir; akmaması için her deliği test edip onarmak gerekir.
    • ASCVD’ye benzer şekilde Alzheimer’ın da ortaya çıkması onlarca yıl sürer; geleneksel olarak sağlıklı yaşam alışkanlıkları sayılan şeyler geciktirmeye veya önlemeye yardımcı olur. Beslenme, uyku, egzersiz gibi şeyler.
      Ne yazık ki belirtiler görünmeye başladıysa zaten oldukça geç bir aşamadır.
    • Leqembi, FDA onayı almış tek hastalık modifiye edici tedavidir. Demansın ilerlemesini yaklaşık 6 ay geciktiren birkaç başka ilaç da var.
    • Birkaç yıl önce bir makalede, ölüm sonrası otopsilerde zihinsel olarak aktif kalan kişilerde Alzheimer’ın “onarılmış” izlerine rastlandığını okumuştum.
      Anekdot olarak da ailemizde Alzheimer gelişen kişiler, hastalık başlamadan önce derin düşünmeyi gerektiren etkinlikleri bırakmıştı. Elbette her derde deva değildir ama paylaşmak istedim.

  • Başka bir teori de Alzheimer’ın beynin insülin direnci geliştirmesiyle ortaya çıktığı yönünde. Bazı araştırmacılar Alzheimer’a tip 3 diyabet denmesi gerektiğini bile savunuyor.

  • Yağ hücresi infiltrasyonu, kök hücre nişi glial hücreler veya nöronlar gibi nihai hücrelere tamamen dönüşmediğinde ortaya çıkar.
    Öyleyse bu, TZD’nin doğru farklılaşmayı teşvik etmede etkili olabileceğini düşündürür.