Yapay zeka, Alzheimer hastalığının nedenini aydınlatmaya ve bir tedavi adayını belirlemeye yardımcı oluyor

• UC San Diego araştırma ekibi, daha önce bir kan biyobelirteci olarak bilinen PHGDH'nin sporadik Alzheimer hastalığının nedensel geni olabileceğini doğruladı ve mekanizma analizi ile tedavi adayı arayışında yapay zekadan yararlandı
• PHGDH, serin üretiminde görevli bir enzim olarak biliniyordu; ancak yapay zeka tabanlı 3 boyutlu yapı analizinde, transkripsiyon faktörü sınıfındaki DNA bağlanma domenine benzeyen bir alt yapı bulundu
• Farelerde ve insan beyin organoidlerinde PHGDH ekspresyonu azaltıldığında hastalık ilerlemesi azaldı, artırıldığında ise kötüleşti; böylece yalnızca bir korelasyonun ötesinde nedensel bir rol doğrulandı
• Küçük molekül NCT-503, PHGDH'nin enzim işlevini büyük ölçüde engellemeden düzenleyici işlevini baskıladı ve iki Alzheimer hastalığı fare modelinde hastalık ilerlemesini anlamlı biçimde hafifletti
• Kusursuz bir sporadik Alzheimer hastalığı hayvan modelinin bulunmaması hâlâ bir sınırlama ve sonraki adımlar FDA IND-enabling studies ile bileşik optimizasyonu

---

PHGDH, biyobelirteçten nedensel gene uzanıyor

• UC San Diego araştırma ekibi, yakın zamanda Alzheimer hastalığı biyobelirteci olarak dikkat çeken PHGDH'nin, daha önce bilinmeyen ikincil bir işlev aracılığıyla hastalığın nedeni olabileceğini doğruladı
• Araştırma sonuçları 23 Nisan 2025'te Cell dergisinde yayımlandı
• 65 yaş üstündeki yaklaşık her 9 kişiden 1'i Alzheimer hastalığına sahip ve Alzheimer, demansın en yaygın nedeni
• Bazı gen mutasyonları Alzheimer hastalığına yol açabilse de, bunlar toplam hastaların yalnızca küçük bir bölümünü açıklıyor
• Hastaların büyük çoğunluğu, bilinen hastalık yapıcı gen mutasyonlarının bulunmadığı sporadik Alzheimer hastalığı vakaları ve nedeni hâlâ net değil
• Mevcut tedavi seçenekleri sınırlı ve tedavi yanıtları da yeterince güçlü değil

PHGDH ekspresyon düzeyi ile hastalık ilerlemesi arasındaki bağlantı

• PHGDH, UC San Diego araştırma ekibinin daha önce Alzheimer hastalığının erken saptanması için potansiyel bir kan biyobelirteci olarak belirlediği bir gen
• Takip çalışmalarında, PHGDH gen ekspresyon düzeyinin Alzheimer hastalarının beynindeki değişimlerle doğrudan ilişkili olduğu görüldü
  • PHGDH geninin ürettiği protein ve RNA düzeyi ne kadar yüksekse, hastalık o kadar ileri düzeydeydi
  • Bu korelasyon, birden fazla sağlık kurumundaki çeşitli kohortlarda doğrulandı
• En güncel çalışma, farelerde ve insan beyin organoidlerinde PHGDH ekspresyonundaki değişimlerin Alzheimer hastalığı üzerindeki etkisini doğruladı
  • PHGDH ekspresyonu ne kadar düşükse hastalık ilerlemesi o kadar azaldı
  • PHGDH ekspresyonu ne kadar yüksekse hastalık o kadar ilerledi
• Bu sonuçlarla PHGDH, sporadik Alzheimer hastalığı için nedensel gen olarak yorumlandı

Yapay zekanın ortaya çıkardığı PHGDH'nin gizli düzenleyici işlevi

• PHGDH, serin üretimi için önemli bir enzim üretir; serin, temel bir amino asit ve nörotransmiterdir
• Araştırma ekibi başlangıçta PHGDH'nin enzimatik aktivitesinin, yani metabolik işlevinin, Alzheimer sonuçlarıyla bağlantılı olduğunu varsaydı ancak ilgili deneylerle bunu kanıtlayamadı
• Aynı laboratuvardaki başka bir Alzheimer projesi, beyin hücrelerinin hangi genleri açıp kapattığını düzenleyen süreçteki geniş çaplı dengesizliğin Alzheimer hastalığının ayırt edici özelliklerinden biri olduğunu ortaya koydu
• Araştırma ekibi, PHGDH'nin bu süreçte bilinmeyen bir düzenleyici rolü olup olmadığını anlamak için modern yapay zekayı kullandı
• Yapay zeka tabanlı 3 boyutlu yapı görselleştirmesi, PHGDH proteini içinde, bilinen transkripsiyon faktörü sınıfındaki DNA bağlanma domenlerine çok benzeyen bir alt yapı buldu
  • Benzerlik protein dizisinde değil, yalnızca yapıda bulunuyordu
  • Bu keşif için hassas 3 boyutlu yapı modellemesi gerekliydi

Yeni yolak, Alzheimer hastalığının erken evresine uzanıyor

• PHGDH proteini, keşfedilen bu alt yapı aracılığıyla iki temel hedef geni aktive edebiliyor
• Bu aktivasyon, hücrede genlerin açılıp kapanma dengesini bozuyor ve bir dizi sorunun ardından Alzheimer hastalığının erken evresine yol açıyor
• PHGDH'nin bu rolü, daha önce bilinen enzim işlevinden bağımsız
• Alzheimer hastalarının beyninde PHGDH geni, kontrol grubu beynine kıyasla daha fazla protein üretti ve artan protein miktarı bu dengesizliği tetikledi
• Herkes PHGDH genine sahip, ancak fark genin ekspresyon düzeyinde, yani ne kadar protein üretildiğinde yatıyor

NCT-503 bir tedavi adayı olarak öne çıkıyor

• Mekanizma doğrulandıktan sonra araştırma ekibi, bu yolağa müdahale etmenin yollarını ve tedavi adaylarını aramaya başladı
• Günümüzde birçok tedavi, beyindeki yapışkan protein beta amiloidin anormal birikimini hedefliyor
• Bazı çalışmalar, plak birikimi aşamasında uygulanan tedavinin çok geç kalabileceğini ve bu nedenle beta amiloid plak tedavilerinin etkisinin sınırlı olabileceğini gösteriyor
• Bu çalışmada ortaya çıkarılan temel yolak daha üst seviyede yer alıyor; bu yolak engellenirse amiloid plak oluşumunun en baştan azaltılması mümkün olabilir
• PHGDH önemli bir enzim olduğu için daha önce inhibitör çalışmaları vardı ve bunlar arasında küçük molekül NCT-503 dikkat çekti
  • NCT-503, PHGDH'nin enzimatik aktivitesini, yani serin üretimini, güçlü biçimde bozmaz
  • Araştırma ekibi serin üretiminin kendisini değiştirmek istemiyordu
  • NCT-503 kan-beyin bariyerini geçebiliyor

Yapay zeka modellemesi ve fare deneylerinin sonuçları

• Araştırma ekibi yeniden yapay zekayı kullanarak NCT-503 için 3 boyutlu görselleştirme ve modelleme gerçekleştirdi
• NCT-503, bağlanma cebi sayesinde PHGDH'nin DNA bağlanma alt yapısına erişebiliyor
• Ek testlerde NCT-503'ün PHGDH'nin düzenleyici işlevini gerçekten baskıladığı görüldü
• İki Alzheimer hastalığı fare modelinde NCT-503, hastalık ilerlemesini anlamlı biçimde hafifletti
• Tedavi edilen fareler, bellek testleri ile anksiyete testlerinde belirgin iyileşme gösterdi
  • Bu testler, Alzheimer hastalarının bilişsel gerileme ve artan anksiyete yaşaması nedeniyle seçildi

Kalan sınırlamalar ve geliştirme aşaması

• Çalışmanın bir sınırlaması, kusursuz bir sporadik Alzheimer hastalığı hayvan modelinin bulunmaması
• NCT-503 yalnızca mevcut fare modellerinde test edildi ve bu modellerde bilinen hastalık yapıcı genlerde mutasyonlar bulunuyor
• NCT-503, klinik denemelere doğru daha fazla geliştirilebilecek potansiyelde bir tedavi adayı olarak etkinlik gösterdi
• Gelecekte tedaviye dönüştürülebilecek tamamen yeni bir küçük molekül sınıfının da kullanılması mümkün olabilir
• Küçük moleküller, şu anda enjeksiyon gerektiren tedavilerin aksine oral yolla verilebilir
• Sonraki adımlar, bileşik optimizasyonu ile FDA IND-enabling studies sürecinin yürütülmesi
• Makalenin başlığı Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease