- UC San Diego araştırma ekibi, yapay zekayı kullanarak PHGDH geninin yeni bir rolünü ortaya koydu ve bunun Alzheimer hastalığının bir nedeni olarak işlev gördüğünü doğruladı
- PHGDH proteininin enzimatik olmayan işlevinin, gen ifadesi düzenlemesini bozarak hastalığa yol açan bir yolu tetiklediği ilk kez gösterildi
- Yapay zeka tabanlı protein 3D yapı tahmini sayesinde DNA bağlanma domainine benzer bir yapı bulunarak bu mekanizma doğrulandı
- Bu yolu engelleyebilen küçük moleküllü inhibitör NCT-503 keşfedildi; hayvan deneylerinde hafıza ve anksiyete belirtilerinde iyileşme etkisi doğrulandı
- Bundan sonra klinik deneyler için optimizasyon ve FDA IND çalışmaları planlanıyor
Araştırmanın arka planı
- 65 yaş üstü her 9 kişiden 1'i Alzheimer hastalığıyla yaşıyor ve vakaların büyük çoğunluğu genetik mutasyon olmadan ortaya çıkan sporadik Alzheimer türü
- Mevcut tedavilerin etkisi sınırlı ve temel nedenin anlaşılması yeni bir atılım olarak öne çıkıyor
PHGDH geninin analizi
- Araştırma ekibi, kanda biyobelirteç olarak bilinen PHGDH genine odaklanarak hastalığın ilerleyişiyle ilişkisini doğruladı
- Deneylerde, PHGDH ifade düzeyi yükseldikçe Alzheimer ilerlemesi ağırlaştı ve ifade düzeyi düşürüldüğünde belirtiler hafifledi
- Böylece PHGDH'nin hastalığa neden olan nedensel gen (causal gene) olduğu gösterildi
Yapay zekanın katkısı ve yeni mekanizmanın keşfi
- Yapay zeka tabanlı protein 3D yapı analizi ile, PHGDH proteini içinde DNA bağlanma domainine benzer bir yapının bulunduğu keşfedildi
- Bu yapı, gen ifadesi düzenleme yolunu bozarak sinir hücresi işlevlerinde anormalliklere yol açıyor
- PHGDH yalnızca bir enzim olarak değil, aynı zamanda "moonlighting" olarak adlandırılan ikili bir rol de üstleniyor
Tedavi adayı: NCT-503
- Mevcut enzim aktivitesini baskılamadan yalnızca enzimatik olmayan işlevi engelleyen NCT-503 öne çıktı
- Bu molekül kan-beyin bariyerini geçebiliyor ve PHGDH'nin DNA bağlanma bölgesine etki ediyor
- Alzheimer hayvan modeli deneylerinde, NCT-503 uygulandığında hafıza ve anksiyete alanlarında iyileşme görüldü
Sonraki planlar ve beklentiler
- Sporadik Alzheimer için kusursuz bir hayvan modelinin bulunmaması gibi bir sınıra rağmen, çalışma klinik uygulama potansiyelini gösteriyor
- Ağızdan kullanım olasılığı gibi pratik avantajlar bulunuyor
- Yapay zeka tabanlı yapı tahminiyle birleşen yeni ilaç geliştirme stratejileri için yeni bir yön öneriyor
1 yorum
Hacker News görüşleri
Bunu 'AI yeni bir şey keşfetti' diye pazarlamaları hayal kırıklığı yaratıyor. Asıl makalenin yazarları çoğunlukla standart biyokimya ve hücre biyolojisi çalışması yapmış; bunun bilişim teknikleriyle pek ilgisi yok. AlphaFold3 analizi yalnızca ek şekillerdeki birkaç panelden ibaret ve zaten bilinen küçük molekül inhibitörlerinin seçimine yardımcı olmamış. AlphaFold yapısal biyoloji ve biyofizikte devrim niteliğinde, ancak bu olay gerçek çalışmanın değerini AI abartısının gölgelediği ciddi bir örnek
AI sayesinde PHGDH proteininin 3 boyutlu yapısını görselleştirebilmişler. Bu yapı içinde, daha önce bilinen bir transkripsiyon faktörü sınıfının DNA bağlanma domenine çok benzeyen bir alt yapı bulmuşlar. Benzerlik protein dizisinde değil, yalnızca yapıda var
APOE ile, özellikle de e4 ile bağlantı ilginç. e4 kolin gereksinimini artırıyor; kolin düzeyi düşük olduğunda metabolik baskı nedeniyle PHGDH aktivitesi yükseliyor ve bunun sonucunda serin sentezi artıyor. Kolin takviyeleri araştırılırken neden olumlu sonuçlar görüldüğünü açıklıyor olabilir
AI/LLM/ML abartısının yazılım mühendisliğine yanlış uygulandığını hep düşündüm. Tıp ve hukuk ise verinin fraktal ölçekte büyüklüğü ve uzman eksikliği nedeniyle bundan daha fazla etkilenecek. Çok büyük miktarda ultrason ve göğüs röntgeni toplamak ya da hukuki tavsiye vermek söz konusu olduğunda, LLM/ML'nin bilgisayar kodu yazmaktan daha başarılı olma ihtimali daha yüksek
Bu, evrensel sağlık sigortası için güçlü bir argüman. ABD'de evrensel sağlık sigortası olsaydı, ortak çizelge protokolleri ve tıbbi kayıt paylaşımı gerekirdi. AI/ML, büyük veri kümelerinde başka yollarla bulunamayacak korelasyonları bulmakta çok yararlı. Herkesin tıbbi kaydı tek bir yerde olsaydı, örneğin pankreas kanseri belirtileri ortaya çıkmadan 4 yıl önce hastaların burun kanamasının arttığından şikayet etmesi gibi şeyler bulunabilirdi. Elbette kayıt paylaşımı için evrensel sağlık sigortası şart değil ve mahremiyet sorunları da hesaba katılmalı. Ama herkesin sağlık kaydı analiz edilebilir olsaydı, birçok hastalık için tedaviler ve öncü göstergeler bulunabileceğinden şüphelenmiyorum
Bunu 'geç başlangıçlı Alzheimer' diye sınıflandırmak daha iyi olabilir. Alzheimer hakkında şu anki anlayışımıza göre bunun tek bir hastalık değil, uygun testler olmadığı için tek bir kategori altında toplanmış birden fazla hastalık olabileceğine dair bir teori var. Bu aynı zamanda amiloid hipotezi etrafındaki tartışmanın da bir parçası
Yatırım ve kâr peşinde koşan insanların 'AI'yi çamura çekmesine yol açan LLM abartısı üzücü
Annem için artık çok geç, ama gelecekte bana yardımcı olabilir
Bu bulgu doğrulanırsa çok ilginç olur. Ama bence yanlış yöne gidiyoruz. Yaşlanma doğası gereği dağınık bir süreç. Bazen ortak bir belirti kümesine sahip hastalıkları tanımlıyoruz; bunun nedeni birden fazla alternatif nedenin aynı belirtilere yol açabilmesi. Buna 'yakınsayan semptomlar' denebilir. Özgürce araştırma yapacak fonum olsaydı, hücresel yaşlanmayı hesaplamalı olarak haritalandırma ve tersine çevirme gibi daha temel sorulara odaklanırdım. Küçük rotiferler gibi canlılardan başlardım. Biyologların 'bu rotiferi anlamak istiyorum' ya da 'yaşlanmayı anlamak istiyorum' demesine değil, 'yaşlanmayı haritalayabilecek doğru bir hesaplamalı çerçeve kurabilir miyiz' sorusuna odaklanırdım. Bilimsel araştırma fonları, siyasi ve ideolojik kısıtlar yüzünden heba olan bir alan
AlphaFold'un çıktısını kullanıp kullanmadıklarını merak ediyorum. DeepMind'ın milyonlarca proteinin 3D yapısını ücretsiz olarak yayımladığını hatırlamak gerek. Ya bu veriyi Elsevier gibi bir abonelik duvarının arkasına saklasalardı? En azından DeepMind'ın hakkını teslim etmek gerekir