Bakır taşıyan ilaç hafızayı geri kazandırıyor ve toksik Alzheimer proteinlerini temizliyor

• Kan-beyin bariyerinin atık boşaltım pompasını onaran Cu(ATSM), laboratuvar deneylerinde toksik Alzheimer proteinlerini belirgin biçimde azalttı ve uzun süreli mekânsal hafızayı iyileştirdi
• Alzheimer’da amiloid beta birikir; bunu kan dolaşımına taşıyan P-glycoprotein pompası zayıflayınca toksik proteinler beyinde hapsolur
• Cu(ATSM), Alzheimer modelinde P-gp dışa atım pompası miktarını %24,1 artırdı; 56 gün boyunca toksik amiloid betayı %42 azaltırken mekânsal öğrenmeyi neredeyse %44 iyileştirdi
• Bu bakır bileşiği, anti-enflamatuar ve nöroprotektif özelliklere sahip; Parkinson’s ve ALS gibi hastalıklarda zaten klinik deneme aşamasına kadar ilerlemiş olması, insan kliniklerine geçiş potansiyelini yükseltiyor
• Proteinin beyinden kan dolaşımına tam olarak hangi yolla çıktığı hâlâ izleniyor; bu sonuçlar, Alzheimer’daki damar işlev bozukluğu ve hafıza kaybını hedefleyen biyometal tedavilerinin araştırılması için temel oluşturuyor

---

Temel bulgular

• Beyne bakır taşıyan bir ilaç, laboratuvar deneylerinde toksik Alzheimer proteinlerini büyük ölçüde azalttı ve uzun süreli mekânsal hafızayı iyileştirdi
• Cu(ATSM), kan-beyin bariyerindeki kritik bir atık temizleme pompasını onarıyor ve nörovasküler işlev bozukluğunu hedefleyen yeni bir tedavi yaklaşımının önünü açıyor
• Bu tedavi, beyin damarları üzerinde etkili olarak toksik protein seviyelerini düşürüyor ve davranışsal faydalar sağlıyor

Alzheimer protein boşaltım yapısı

• Alzheimer, amiloid beta adlı toksik proteinin birikimiyle ilerler
• Normal durumda beyin, amiloid betayı kan-beyin bariyeri üzerinden kan dolaşımına boşaltır
• Alzheimer’da P-glycoprotein, yani P-gp pompası ciddi biçimde zayıflar; boşaltım engellenir ve toksik proteinler beyinde hapsolur

Cu(ATSM)'nin deney sonuçları

• Cu(ATSM), Alzheimer modelinde P-gp dışa atım pompası miktarını %24,1 artırdı
• Bu sonuç, kan-beyin bariyerinin onarımının toksik proteinlerin azalması ve bilişsel işlevin iyileşmesiyle bağlantılı olduğunu gösteriyor
• 56 günlük tedavinin ardından toksik amiloid beta %42 azaldı
• Aynı dönemde mekânsal öğrenme neredeyse %44 iyileşti

Klinik geçiş potansiyeli ve kalan sorular

• Cu(ATSM), anti-enflamatuar ve nöroprotektif özelliklere sahip bir bakır bileşiği
• Bu bileşik, Parkinson’s ve ALS gibi hastalıklarda zaten klinik deneme aşamasına kadar ilerlemiş durumda
• Başka hastalıklarda güvenlik değerlendirmelerinden geçmiş olması nedeniyle insan kliniklerine hızla geçme potansiyeli yüksek
• Amiloid yükündeki azalmanın işlevsel sonuçlardaki iyileşmeyle bağlantılı olduğuna dair klinik kanıtlar, erken semptomlu Alzheimer’da bu ilacın test edilmesine yönelik gerekçeyi güçlendiriyor

Temizleme mekanizması ve sonraki araştırmalar

• Cu(ATSM), amiloid birikimini azalttı; ancak proteinin beyinden ayrıldığı kesin biyolojik yol hâlâ araştırılıyor
• Kan-beyin bariyerinin onarımına ek olarak, bakır tedavisinin beynin bağışıklık hücreleri olan mikrogliaların toksik plakları yutmasına ve parçalayabilmesine yardımcı olma ihtimali de var
• Gelecekteki araştırmalar, proteinin beyinden kan dolaşımına tam olarak nasıl geçtiğini izlemeye odaklanıyor
• Bu sonuçlar, Cu(ATSM) gibi biyometal tedavilerinin Alzheimer’daki damar işlev bozukluğu ve hafıza kaybına karşı kullanılabilmesi için temel oluşturuyor

Sağlık açısından önemi

• Alzheimer ve diğer bunama türleri büyüyen bir küresel sağlık sorunu
• Bunama, yakın zamanda Avustralya’da koroner arter hastalığını geride bırakarak başlıca ölüm nedeni hâline geldi
• Ölüm oranları artmaya devam ederken ve nüfus yaşlanırken, bilişsel gerilemeyi durduracak etkili tedavilere ihtiyaç kritik önem taşıyor

[GN⁺]

Hacker News görüşleri

• Alzheimer’s’ın amiloid beta adlı toksik proteinin birikmesiyle ortaya çıktığı hipotezine şüpheyle yaklaşılıyor
  Derek Lowe’un ifadesiyle, amiloid hedefli tedaviler Alzheimer’s için çözüm gibi görünmüyor; 1990’ların başında bu hipotez çok ikna edici görünse de, sonraki 35 yıl boyunca amiloid mekanizmasını hedefleyen tedaviler sürekli başarısız oldu
  Artık bu durum azim, iyimserlik ya da defalarca deneme seviyesini çoktan aştı; lütfen farklı bir yaklaşım denenmesi gerektiği savunuluyor — https://www.science.org/content/blog-post/anti-amyloid-antib...

  • Sonuçta bu yalnızca tek bir kişinin, muhtemelen bilgili bir kişinin, görüşü
    Sağduyu açısından makul gelse de, insan vücudunun nasıl çalıştığı konusunda sağduyu çoğu zaman iyi bir rehber değildir
    Bu tartışmada doğrudan bir çıkarım yok ve ayrıntıları tam hatırlamıyorum ama amiloid hipotezini savunan bir yazıyı ilginç bulmuştum. Karşı görüşü görmek isterseniz https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h... okunabilir
  • Mevcut düşünce, amiloid beta birikiminin neden değil bir belirteç olduğu yönünde değil mi?
    Bu tedavi işe yarayabilir ama amiloid beta proteinini ortadan kaldırmanın asıl mekanizma mı yoksa yalnızca bir sonuç mu olduğu net değil
  • Tartışmadan çok etkili olup olmadığı daha önemli
    Bu tedavi etkili görünüyorsa, bunun gerçek aracının ne olduğu konusundaki tartışmadan önce bu gelir
    Elbette bu alanda çalışan araştırmacılar için tartışma önemlidir; farklı Alzheimer’s türlerinde farklı mekanizmalar olabilir ve bu ilaç aslında başka bir hedefi etkiliyor olabilir
    Ama dışarıdan bakan biri için, neden işe yaradığından çok işe yarayan bir tedavinin kendisi önemlidir
  • Asıl makale okununca bunun amiloidi doğrudan hedeflemediği, bunun yerine kan-beyin bariyerini iyileştirmeye ve bağışıklık sisteminin normal işlevini bir şekilde geri kazandırmaya çalıştığı görülüyor
  • Freakonomics’in “Why Has There Been So Little Progress on Alzheimer’s Disease?” https://freakonomics.com/podcast/why-has-there-been-so-littl... bölümü, insanları amiloid hipotezinin peşinden sürükleyen akademik sahtekârlığın büyük kısmını ele alıyor
    Özetle, araştırmacıların kendi hipotezlerini desteklemek için manipüle edilmiş görseller yayımladığı ve bu yüzden amiloid hipotezinin çıkmaza girdiği anlatılıyor

• İnsanlar sanki gerçek araştırmadan çok basın bültenlerine tepki veriyor
  Beta amiloid plaklarının tartışılıyor olması, bu araştırmanın mutlaka başarısız olacağı anlamına gelmiyor. Plaklar var ve gerçek
  Ancak mezar taşlarının mezarlığı oluşturduğunu söyleyemeyeceğimiz gibi, Alzheimer’s ile çok ilişkili olsalar da umduğumuz doğrudan mekanik neden-sonuç ilişkisi olmayabilir
  “Alzheimer’s disease (AD), beyinde amyloid-beta (Aβ) peptitlerinin birikmesiyle karakterize yaygın bir nörodejeneratif hastalıktır” cümlesi doğru olabilir, ama bu bunun belirli bir mekanizma olduğu anlamına gelmez
  Belirli atıkları temizleyebilirsiniz ya da atık akışını düzeltebilirsiniz. Sorun belirli bir yan ürün olabilir, ama belki de asıl sorun atığın kendisi değil akışın tamamıdır; hatta sorun atık akışı da olmayabilir
  Bu çalışma, iyi bilinen bir atık yan ürünü üzerinden atık akışının toparlandığına dair kanıt gösteriyor gibi duruyor. Ama bu, belirli atığın sorun olup olmadığını ya da bu akışın yeterince çok atığı temizleyip temizleyemeyeceğini kesinleştirmiyor
  Benzer biçimde atık akışını düzeltmeye çalışan pek çok ilaç zaten vardı, bu yüzden şüphe için nedenler olabilir; ama yalnızca beta amiloid plaklarından söz edildi diye bunu hemen çöpe atmak gerekmiyor gibi görünüyor

  • Alternatif açıklamaların önemli bir kısmının beyin enfeksiyonlarını içermesi de önemli ve kan-beyin bariyerini iyileştirmek bu durumda da geçerli olabilir

• Buradaki yorumlarda “amiloid beta hipotezi yanlışsa bu işe yaramaz” diyenler, bu tedavinin yalnızca AB proteinini ilaçla temizlemekten ibaret olmadığını; genel beyin sağlığının kilit aracı süreçlerini hedeflediğini gözden kaçırıyor gibi görünüyor
  Doğal kan-beyin bariyeri ve damar kaynaklı atık temizleme mekanizmaları zamanla bozuluyor gibi görünüyor; buna nöroenflamasyonun düzenlenmesi de dahil. Parkinson’s ve ALS’de de iyileşme görüldüğü anlatımıyla bu gayet uyumlu
  Alzheimer’s için tek bir temel neden olduğunu düşünmüyorum; bazı kalıtsal vakalar dışında özellikle öyle görünüyor. Bu bir mucize çözüm olmayacaktır ama çöküşe katkıda bulunan bazı temel süreçlere yardımcı olabilir gibi duruyor
  Uyku kalitesi ve süresi, beslenme, egzersiz, enfeksiyonlar, çevresel maruziyet, stres ve genetik gibi pek çok etkenin katkısı olabilir
  Yine de atık temizleme ve nöroenflamasyon, hastalığın ilerleyişindeki temel süreçler gibi görünüyor ve doğal damar kaynaklı atık temizliğini iyileştirmek, ilerleme ve semptomlarda en azından küçük bir iyileşme aramak için mantıklı bir nokta
  Bir benzetme yaparsak: Birisi motora metal tozu döküyorsa, daha iyi bir yağ filtresi o kişinin verdiği tüm zararı önleyemez ya da süreci tamamen durduramaz. Ama o toz dolaşmaya devam edip daha fazla hasar vermeden önce yakalanırsa zarar azaltılabilir
  Damar kaynaklı atık temizliğini iyileştirmek, iyi yağ basıncı ve filtrasyon gibi yapbozun küçük bir parçası olabilir; üst düzey nedeni engellemiyor diye alakasız sayılmaz

• İyi haber, fareler için
  İnsanlarda klinik denemelere henüz geçilmedi ama başka hastalıklarda güvenliği değerlendirildiği için denemelerin hızlı ilerleme ihtimali var gibi görünüyor
  “Bu bileşik başka hastalıklarda zaten güvenlik değerlendirmesinden geçtiği için insan kliniklerine hızla taşınma potansiyeli yüksek” deniyor

  • İnsan amiloid beta peptidine sahip genetik olarak değiştirilmiş fareler https://www.jax.org/strain/004462#
  • Hastalığı zaten oldukça ilerlemiş kişiler için deneme hakkına izin vermemek için bir neden yok gibi görünüyor
    Bu potansiyel olarak hem hastalara hem de hepimize yardımcı olabilir

• Lityum da farelerde etkili olmuştu
  https://otd.harvard.edu/news/could-lithium-explain-and-treat...

  • İlginç biçimde lityumun telomerleri koruduğu ve hatta gerçekten uzattığı görülüyor; bunun da Alzheimer’s üzerinde etkisi olabilir

• Annemde erken başlangıçlı Alzheimer’s var
  Bu hastalık hakkında hâlâ çok az şey biliyoruz ve mevcut tedavi seçenekleri oldukça tartışmalı. Beyindeki amiloid plakları temizleyen ilaçların etkinliği de şüpheli ve insanlar yine de kötüleşmeye devam ediyor
  Alzheimer’s’ı zor kılan şey, tek tip bir hastalık olmaması ve alt türlerinin bulunması
  Annemde bu hastalık olduğu için genetik test yaptırabileceğim söylendi. Riski artıran birkaç gen var ama PSEN1 varsa bir noktada erken başlangıçlı Alzheimer’s’ın %100 ortaya çıkacağı söyleniyor
  Bunu bilmek isteyip istemediğimi hâlâ düşünüyorum
  Bu korkunç hastalık için gerçekten işe yarayan bir tedavi çıkmasını çok istiyorum. Erken başlangıçlı Alzheimer’s korkunç; beyninizin düzgün çalışmamasının nasıl bir şey olduğunu hayal etmek zor

  • Annenizin kaç yaşında olduğunu merak ediyorum
    Yanlış hatırlamıyorsam PSEN1, 30’ların sonu ya da 40’ların başı gibi çok erken Alzheimer’s ile ilişkili
    Babam 65 yaşında tam Alzheimer’s tablosundaydı ve 63 yaşından itibaren ciddi bilişsel gerileme başlamıştı; bize göre bu bile çok erkendi
    Babamın tam genetik taramasında Alzheimer’s biyobelirteçleri çıkmadı. Size ve ailenize gönlüm gidiyor
  • Aile içindeki genetik mutasyonun, bizim durumda PSEN1’in, hastalığın ortaya çıkma olasılığını %100 yaptığını anlatmaya çalışmak bazen sinir bozucu olabiliyor
    Çoğu insan bunu hiç duymadığı için iyi niyetle “Belki şanslı olursa etkilenmez!” gibi tepkiler veriyor
    Annenizle yaşadığınız durum için gerçekten üzgünüm. Kayınpederim bu hastalığa yakalandı ve 16 yıl boyunca kötüleştikten sonra bir yıl önce 64 yaşında vefat etti
    Gerçekten parlak bir insanın yavaş yavaş yeteneklerini ve işlevlerini kaybedip sonunda kendi ailesini bile tanıyamaz hale gelmesini görmek korkunç
    Çocuklarından ikisinde bu mutasyon var, neyse ki eşimde yok. Hepimiz onlar için daha iyi tedavilerin mümkün olmasını umuyoruz
  • Annenize ve kendinize lityum orotat vermek asimetrik bir bahis gibi görünüyor
    Zarar vermeyip fayda sağlama ihtimali var ve fare modellerinde etkili olduğu gösterildi

• Dünyanın bazı bölgelerinde içme suyunun bakır kaplarda tutulması tavsiye ediliyor
  Acaba bu topluluklar eser miktarda bakır alımının sağlığa yararları konusunda bir şey keşfetmiş olabilir mi diye merak ediyorum

  • Bakırın su taşımada ya da depolamada tercih edilmesinin nedeni için eksik bir açıklama aramaya gerek yok
    Bunun nedeni, gemi gövdelerinde geleneksel olarak bakır kaplama kullanılması ve bugün de birçok antifouling boyaya bakır katılmasıyla aynı. Antimikrobiyal ama aynı zamanda toksik

• Bu çalışmadaki dozda karaciğer toksisitesi biraz sorun olabilir gibi geliyor
  Bu ilaç başka hastalıklarda daha düşük dozlarda denendi ama 72 mg’ın üzerinde sorun çıktı
  Kabaca hesaplayınca bu çalışmada 170 mg’dan fazlası isteniyor gibi görünüyor
  Bu özel sorunu aşmanın bir yolu olabilir

• Beyindeki tesisat sorununu düzeltebilecek her şeye varım
  Zamanla her şey bozuluyor. Eğer bu gerçekten bir tür tesisat sorununu düzeltiyorsa harika
  Elbette bunun daha alt düzeyde başka bir tesisat sorununa yol açma ihtimali yüksek ama sorunları teker teker çözmek gerekir

• Amiloid plak hipotezindeki kusurlarla ilgili bağlantılı makale 10 yıldan da uzun süre önce yayımlanmıştı: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4207354/
  Demansı olmayan birçok insanda da otopside beyinde amiloid plaklar görülüyor
  On yıllar boyunca basit amiloid plak teorisinin peşinden gidildikten sonra, artık birbirine bağlı birçok neden olduğu görüşü daha fazla kabul görüyor
  Bu makale neredeyse sorumsuzluk düzeyine yakın