Araştırmacılar farelerde meme kanseri metastazını kontrol eden “aç/kapa” anahtarını keşfetti
(news.stanford.edu)- Bazı ileri evre meme kanserlerinin %80’inden fazlasında immünoterapinin işe yaramadığı veya sonrasında metastaz geliştiği bir ortamda, Stanford University ve Arc Institute araştırma ekibi ENPP1’i tedavi yanıtı ile metastazı ayıran kilit protein olarak gösterdi
- ENPP1, DNA hasarı sırasında oluşan cGAMP tehlike sinyalini parçalayarak STING yolu üzerinden bağışıklık yanıtını engelliyor ve tümörü T hücresi sızıntısının az olduğu “soğuk” durumda tutuyor
- I-SPY 2 Trial verilerinde, tanı anındaki ENPP1 düzeyi ne kadar yüksekse pembrolizumab yanıtı o kadar düşük ve metastaz olasılığı o kadar yüksekti; düşük düzeyli hasta grubunda ise yanıt yüksekti ve metastaz yoktu
- Fare çalışmalarında ENPP1’in tamamen ortadan kaldırılması ya da yalnızca cGAMP parçalama yeteneğinin kaldırılması bile tümör büyümesini ve metastazı azalttı; bu etki STING yolunun baskılanmasıyla bağlantılıydı
- ENPP1 düzeyi, meme kanseri tedavi seçimini daha hassas hâle getiren bir gösterge olabilir; klinik geliştirme aşamasındaki ENPP1 inhibitörleri ise mevcut immünoterapilerin etkisini artırma potansiyeli taşıyor
ENPP1 tedavi direncini ve metastazı birlikte belirliyor
- Stanford University ve Arc Institute araştırma ekibi, ENPP1 proteininin meme kanserinde immünoterapi direncini ve metastazı kontrol ettiğini gösteren sonuçlar yayımladı
- Araştırma 20 Aralık’ta Proceedings of the National Academy of Sciences’ta yayımlandı
- ENPP1 yalnızca kanser hücreleri tarafından değil, tümörün içinde ve çevresindeki sağlıklı hücreler tarafından da üretiliyor
- Hastanın ENPP1 düzeyi yüksek olduğunda immünoterapi direnci ve daha sonra metastaz birlikte görüldü; bu düzey, mevcut tedavi yanıtını öngörmede ve daha etkili immünoterapiler geliştirmede kullanılabilir
Soğuk tümörleri sıcak hâle getiren STING yolu
- pembrolizumab (Keytruda) gibi immünoterapiler, kanser hücreleri ile T hücreleri arasındaki bağışıklığı baskılayıcı etkileşimi engelleyerek çalışır
- Tedavinin etkili olabilmesi için T hücrelerinin tümörün içine sızması gerekir
- Melanom ve bazı akciğer kanserleri gibi T hücresi sızıntısı bulunan “sıcak” tümörler immünoterapi için hedef olabilir
- Meme kanseri ve pankreas kanseri gibi pek çok tümör ise T hücresi sızıntısının yetersiz olduğu “soğuk” tümörlerdir
- Hücreler kansere dönüşürken DNA hasarı oluştuğunda cGAMP üretilir; cGAMP korunursa STING yolu aracılığıyla bağışıklık yanıtını etkinleştirebilir
- ENPP1, hücre dışına çıkan cGAMP tehlike sinyalini parçalayarak tümörün soğuk durumda kalmasına yol açar
Hasta verilerinde ENPP1 düzeyi ve pembrolizumab yanıtı ayrıştı
- Araştırma ekibi, University of California, San Francisco’dan Hani Goodarzi ve Laura Van’t Veer ile iş birliği yaparak I-SPY 2 Trial verilerini analiz etti
- ENPP1 düzeyi kişiden kişiye doğal olarak değiştiği için, tanı anındaki ENPP1 düzeyi ile pembrolizumab yanıtı karşılaştırıldı
- Sonuçlar ENPP1 düzeyine göre belirgin biçimde ayrıştı
- ENPP1 düzeyi yüksek hastalarda pembrolizumab yanıtı düşük, metastaz olasılığı yüksekti
- ENPP1 düzeyi düşük hastalarda pembrolizumab yanıtı yüksek, metastaz yoktu
- ENPP1’in yalnızca immünoterapi yanıtını değil, nüks olasılığını da öngören bir gösterge olduğu görüldü
Fare çalışmaları anahtar işlevini doğruladı
- Hasta verilerinin ardından araştırma ekibi, ENPP1’in yalnızca birincil tümörde değil metastazda da önemli olduğuna karar verdi
- Analiz kapsamı kanser hücreleriyle sınırlı kalmadı; tümör çevresindeki sağlıklı hücreleri de içerdi
- Fare çalışmalarında iki müdahale aynı yönde sonuç verdi
- ENPP1 tamamen ortadan kaldırıldı
- Yalnızca ENPP1’in cGAMP parçalama yeteneği ortadan kaldırıldı
- Her iki durumda da normal hücrelerde ve kanser hücrelerinde tümör büyümesi ve metastaz azaldı
- Bu etki, STING yolunun baskılanmasıyla doğrudan bağlantılıdır
Tedavi seçimi ve ENPP1 inhibitörlerinin potansiyeli
- Bağışıklık yolları, birden fazla sinyalin birbirini izlediği zincirleme reaksiyonlardır; ENPP1 bu akışın üst kısmında sinyali engelleyen büyük bir baraj gibi çalışır
- ENPP1 düzeyi, meme kanseri hastaları için hangi tedavinin uygun olduğunu belirlemede kullanılabilir
- ENPP1’i baskılayan ilaçlar mevcut tedavileri daha etkili hâle getirebilir; çeşitli ENPP1 inhibitörleri hâlihazırda klinik geliştirme aşamasındadır
- Bu araştırma meme kanserine odaklanmış olsa da ENPP1 diğer “soğuk” tümörlerde de önemli rol oynayabilir
- Akciğer kanseri
- Glioblastom
- Pankreas kanseri
- Lingyin Li ve Volker Böhnert, ENPP1 inhibitörleriyle ilgili 2 patent başvurusunda bulundu; söz konusu patentlerin lisansı Angarus Therapeutics’e verildi; Li, Angarus Therapeutics’in kurucu ortaklarındandır
1 yorum
Hacker News yorumları
Alıntıda geçen tanınmış araştırmacılar University of San Francisco’dan değil, UCSF’den
UCSF dünya çapında meme kanseri araştırmalarına öncülük ediyor ve bu alanda Stanford’dan çok daha etkili; böyle temel bir hata görünce garip geliyor
FDA çok eleştiri alıyor ama uyarlanabilir klinik denemeler gibi yeni ilaç test yaklaşımlarını kabul etmesini teslim etmek gerek. ABD’nin hâlâ en yenilikçi ülkelerden biri olmasının nedenlerinden biri de bu
Başka bir çalışmaya göre ENPP1 düzeyi yüksek hastalarda pembrolizumab yanıtı düşük, metastaz olasılığı yüksek; ENPP1 düzeyi düşük hastalarda ise pembrolizumab yanıtı yüksek ve metastaz yoktu
ENPP1 hem immünoterapi yanıtını hem de nüks olasılığını öngördü. Keytruda/PD-1 blokörü: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
ENPP1 blokörleri de zaten var: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Özellikle baş-boyun kanseriyle ilgileniyorum; pembrolizumab (Keytruda) hastaların yalnızca %20-30’unda etkili oluyor. Örn. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 R/M HNSCC’de pembrolizumab monoterapisi KEYNOTE-012 faz 1b çalışmasında PD-L1 CPS ≥ 1 olan hastalarda objektif yanıt oranının CPS < 1 olanlara göre daha yüksek olduğunu söylüyor (%21’e karşı %6)
Birçok medikal onkolog da PD-L1 ekspresyonunun pembro etkisi için bir belirteç olarak abartıldığını düşünüyor. Genel olarak PD-L1 ekspresyonu ne kadar yüksekse pembro’nun kullanılabilirliği o kadar iyi görünüyor, ama veriler çok gürültülü ve istisnalar da çok. PD-L1 ekspresyon testinin kendisinin güvenilirliğinden de emin değilim
Tümörüm, CARIS adlı tanınmış bir şirket tarafından bir kez test edildiğinde Combined Positive Score (CPS) %20 çıkmıştı; Mayo Clinic testinde ise %5’ti. Hangisinin doğru olduğunu kimse bilmiyor. CPS %1’i aşınca pembro’nun etkisinin zaten bir kumara yakın olduğu yönünde yaygın bir tutum vardı; ben pembro’yu beş kez aldım ama tamamen başarısız oldu
Özetle araştırmacılar ENPP1 proteini ile meme kanseri metastazı arasında bir korelasyon buldu ve bunu pembrolizumab immünoterapisine direnç için güçlü bir sinyal olarak görüyor
Bu bilgiyle uygun ilaç dozuna daha hızlı ulaşılabilir ya da direnç nedeniyle fiilen etkisiz kalacak bir ilaç sınıfı tamamen atlanarak haftalar ila aylar kazanılabilir
Ek araştırmalardan sonra bu proteini hedefleyen yeni ilaçların çıkıp bağışıklık sisteminin kansere daha iyi direnmesini sağlayabileceği umulabilir. Ayrıca bu çalışmaya katılan iki araştırmacının ilgili patentleri değerlendirmeyi amaçlayan şirketlere sahip olması da dikkat çekici
Yan bir konu ama deneylerde kullanılan fareleri endüstriyel ölçekte üreten yerler vardır herhalde
Tüm bir fareyi modelleyebileceğimiz noktaya gelmemize ne kadar var? En son duyduğum, küçük bir solucanın tamamını haritalayabildiğimizdi; fare çok daha karmaşık olacaktır ama hesaplama gücü artmaya devam ediyor
Araştırma makalesi bağlantısı: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Tam olarak söylersek bu tamamen yeni bir haber değil; birkaç yıldır süregelen bir araştırma konusu. 2022 tarihli bir makale de var: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…farelerde
O zaman tedavi yakında çıkacak demek