Stanford bilim insanları yaşlanan kıkırdağı yenileyip artriti durdurmanın yolunu keşfetti

• Yaşlanmayla hasar gören kıkırdağı yenileyen ve diz yaralanması sonrası artrit gelişimini önleyen bir tedavi, hayvan deneylerinde ve insan dokusunda doğrulandı
• Temel nokta, yaşlanmayla ilişkili 15-PGDH proteinini baskılayan enjeksiyon veya ağızdan alınan ilaçlar; bunlarla yaşlı farelerin kıkırdağı kalınlaştı ve işlevi geri döndü
• Bu protein baskılanması, kök hücre kullanmadan, kıkırdak hücrelerinin gen ifadesini genç bir duruma geri çevirerek hyalin kıkırdak rejenerasyonunu tetikliyor
• İnsanlarda diz protezi ameliyatından alınan kıkırdak dokuları da aynı inhibitörle işlemden sonra doku yenilenmesinin erken işaretlerini gösterdi
• Bu çalışma, artritin kök nedenini doğrudan hedef alan bir tedavi olasılığına işaret ediyor ve gelecekte yapay eklem ameliyatlarının yerini alma potansiyeli taşıyor

---

Yaşlanan kıkırdağın yenilenmesi ve artritin önlenmesi

• Stanford Tıp Fakültesi araştırmacıları, yaşlanmayla ilişkili 15-PGDH proteinini engelleyen bir enjeksiyonla yaşlı farelerde diz kıkırdağı kaybını tersine çevirdi
  • Aynı tedavi, ACL yırtığına benzer diz yaralanması sonrası artrit gelişimini de baskıladı
  • Tedavi alan farelerde hareket kabiliyeti ve eklem işlevi belirgin biçimde iyileşti
• İnsanlarda diz protezi ameliyatından elde edilen kıkırdak örneklerinde de yeni işlevsel kıkırdak oluşumu gözlemlendi
• Araştırmacılar bu yaklaşımın, enjeksiyon veya ağızdan alınan ilaç formunda yaşlanmış ya da hasarlı kıkırdağı onarabileceğini öne sürüyor

Osteoartritin temel hedefi

• Osteoartrit (Osteoarthritis), ABD’de her 5 yetişkinden 1’ini etkiliyor ve yılda 65 milyar dolarlık sağlık harcamasına yol açıyor
• Mevcut tedaviler ağrıyı hafifletmeye ya da ameliyata odaklanıyor; kıkırdak hasarını tersine çevirebilen bir ilaç ise yok
• Bu tedavi, hastalığın belirtileri yerine doğrudan nedenini hedef alarak tedavi paradigmasında bir değişim olasılığı sunuyor

Yaşlanma enzimi 15-PGDH’nin rolü

• 15-PGDH, yaşlanmayla birlikte artan bir ‘gerozyme’ olup doku işlevinde bozulmaya yol açıyor
  • Önceki çalışmalarda bu enzimin baskılanmasıyla kas kütlesi ve dayanıklılığın arttığı, aşırı ifade edildiğinde ise kasların zayıfladığı gösterildi
• 15-PGDH, kemik, sinir ve kan hücresi yenilenmesiyle de ilişkili
• Kıkırdakta ise kök hücreler yerine kondrositler (Chondrocyte) gen ifadesini değiştirerek daha genç bir duruma geçiyor

Yeni bir doku yenilenmesi yolu

• Araştırmanın sorumlu yazarı Helen Blau, bunun “kök hücre olmadan yetişkin dokuyu yenilemenin yeni bir yolu” olduğunu söyleyerek klinik potansiyeli vurguladı
• Ortak araştırmacı Nidhi Bhutani ise bu inhibitörün “diğer tüm ilaçlardan daha güçlü bir kıkırdak yenileme etkisi” gösterdiğini belirtti
• İnsan vücudundaki kıkırdak elastik, fibröz ve hyalin olmak üzere üçe ayrılıyor; bu çalışma ise eklemlerdeki hyalin kıkırdağın yenilenmesine odaklanıyor

Kıkırdak neden iyi yenilenmez?

• Yaşlanma, yaralanma ve obezite gibi etkenlerle kondrositler iltihaplı moleküller ve kolajeni parçalayan enzimler salgılıyor
  • Kolajen kaybıyla birlikte kıkırdak inceliyor, ağrı ve şişlik ortaya çıkıyor
• Eklem kıkırdağında neredeyse hiç kök hücre bulunmadığı için doğal yenilenme zor gerçekleşiyor

Prostaglandin ile yenilenme arasındaki bağlantı

• Önceki çalışmalarda prostaglandin E2 (PGE2)’nin kas kök hücrelerinin işlevi için kritik olduğu gösterildi
  • 15-PGDH, PGE2’yi parçaladığı için bunun baskılanması kas, sinir, kemik ve karaciğer dahil çeşitli dokuların yenilenmesini teşvik ediyor
• Bu çalışmada yaşlı farelerin diz kıkırdağında 15-PGDH düzeyinin iki kat arttığı doğrulandı

Yaşlı dizlerde kıkırdak yenilenmesi

• Araştırmacılar 15-PGDH’yi baskılayan küçük moleküllü bir ilacı karın bölgesine veya diz eklemine enjekte etti
  • Her iki durumda da incelmiş kıkırdak eklem yüzeyinin genelinde kalınlaştı
  • Yenilenen dokunun işlevsel hyalin kıkırdak olduğu doğrulandı
• Bhutani, “yaşlı farelerde bu düzeyde yenilenmenin şaşırtıcı bir sonuç” olduğunu söyledi

Yaralanma sonrası eklemi koruma etkisi

• ACL benzeri yaralanma modeli oluşturulmuş farelerde de inhibitör verildiğinde artrit gelişme oranı büyük ölçüde düştü
  • 4 hafta boyunca haftada iki kez uygulandığında, kontrol grubuna kıyasla 15-PGDH düzeyi yarı seviyede kaldı
  • Tedavi grubu, normale yakın yürüme ve ağırlık taşıma kapasitesini geri kazandı
• Blau, “PGE2’deki normal düzeyli artışın iltihabı değil yenilenmeyi teşvik ettiğini” açıkladı

Kök hücre olmadan kondrositlerin yeniden programlanması

• Yaşlı farelerin kondrositlerinde iltihap ve kemikleşmeyle ilişkili genler artarken, kıkırdak oluşumuna ilişkin genler azaldı
  • Tedavi sonrası, 15-PGDH ifade eden hücre oranı %8’den %3’e, fibröz kıkırdakla ilişkili hücreler %16’dan %8’e,
    hyalin kıkırdakla ilişkili hücreler ise %22’den %42’ye değişti
• Bu da kök hücre müdahalesi olmadan mevcut hücrelerin gen desenlerinin genç bir duruma döndüğü anlamına geliyor

İnsan kıkırdak dokusundan kanıt

• Diz protezi ameliyatı geçiren hastalardan alınan kıkırdak, 15-PGDH inhibitörüyle 1 hafta işlendiğinde
  • 15-PGDH ifade eden hücrelerde azalma, kıkırdak yıkımı genlerinde baskılanma ve hyalin kıkırdak yenilenmesine dair erken işaretler gözlemlendi
• Bhutani, “mevcut hücrelerin gen ifadesindeki değişim yoluyla yenilenmenin mümkün olabileceğini” vurguladı

İnsan klinik deneyleri görünümü

• 15-PGDH inhibitörünün kas zayıflığı tedavisi için Faz 1 klinik denemesinde güvenlik ve etkinlik işaretleri doğrulandı
• Araştırmacılar, kıkırdak yenilenmesine yönelik klinik denemelerin başlamasını beklediklerini ve “mevcut kıkırdağı yeniden büyüterek yapay eklem ihtiyacını önleyebileceğini” belirtti
• Çalışma, NIH, Baxter Foundation, Li Ka Shing Foundation ve diğerleri tarafından desteklendi;
  bazı araştırmacılar ilgili patentlere sahip ve teknoloji Epirium Bio’ya lisanslandı

[GN⁺]

Hacker News görüşleri

• Onlarca yıllık fare deneyleri araştırmasını bir araya getirip, en iyi 300 müdahale, yaşam tarzı değişikliği, terapi vb. şeylerin hepsini tek bir fare nesline uygulamanın nasıl olacağını merak ediyorum.
  En yeni gen düzenleme, diyet, çevre, ilaç tedavileri, terapiler, egzersiz ve bilişsel uyarımın hepsini birleştirip; sağlık süresi ve iyi oluşa göre üremelerini sağlamak ve bunu her yıl en güncel araştırmalarla güncellemek güzel olurdu.
  Tedavi ya da ameliyat gerektiğinde de ilgili hastalığa dair en güncel araştırma uygulanırdı.
  Böyle birikmiş optimize edilmiş sağlık verilerinin gerçekten kullanılmasından yanayım.

  • Buna en yakın yaklaşım Interventions Testing Program (ITP) gibi görünüyor.
    ITP, yaşam süresini ve sağlık süresini uzatabilecek maddeleri bulmak için hakemli (peer-reviewed) şekilde yürütülen bir program ve araştırmacılar her yıl şubat ayına kadar deney önerileri sunabiliyor.
    Deneyler, genetik olarak çeşitli UM-HET3 fareleri üzerinde 3 kurumda (Jackson Laboratory, University of Michigan, UT Health Science Center San Antonio) yürütülüyor.
  • 2077 son dakika haberi: ölümsüz fareler laboratuvardan kaçtı ve birkaç ay içinde Dünya'nın baskın türü oldu. Şu anda karantina girişimleri sürüyor.
  • Bu, Bryan Johnson'ı çağırmak gereken bir proje gibi duruyor.
  • Şaka gibi geliyor.

• Science makalesi bağlantısında 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase inhibitörünün kıkırdak yenilenmesini tetiklediği sonucunu gördüm.
  Umarım hızla insan kliniklerine geçer.

  • 15-PGDH inhibitörünün kas zayıflığını tedavi etmek için yürütülen Faz 1 klinik denemede güvenli ve aktif olduğu görüldü.
    Profesör Helen Blau, bu ilacın yakında kıkırdak yenilenmesi için de test edilmesini umduğunu söyledi.
  • İnsanlarda klinik denemeler zaten sürüyor.
    Kas zayıflığını önlemek için veriliyor ama bazı hastalarda artrit iyileşmesi etkisi istatistiksel olarak gözlenebilir.
    GLP1 ilaçları da benzer bir yoldan geçti.
  • Bu enzimin NAD+'ı substrat olarak kullandığı anlaşılıyor.
  • Ücret duvarı yüzünden makaleyi okuyamadım ama küçük molekül yapısının açıkça belirtilip belirtilmediğini merak ediyorum.
    Haberlerde vb. sadece PGDHi adı geçiyor.
    Bir bakıma kaynak kodunu yayımlamayan bir bilgisayar bilimi makalesi gibi hissettiriyor.

• Omuz artroskopisi oldum ama ağrı yüzünden hareketim hâlâ kısıtlı.
  Orta Çağ usulü tedaviler yerine yeni yöntemlerle daha uzun süre egzersiz yapabilmeyi umuyorum.

  • Fizik tedavi ve egzersizle sonunda düzeldi.
    20 yıl sürdü ama şimdi ağrısız şekilde tam hareket kabiliyetimi geri kazandım.
    Bazen rahatsızlık oluyor ama kendi kendime açabiliyorum ve kas gerginliğini de koruyabiliyorum.

• İnsanlarda uygulanmasına daha yıllar var gibi görünüyor.
  Araştırmaların çoğu gerçek klinik uygulamaya dönüşmüyor ya da sonuçlarını ömrümüz boyunca göremeyebiliriz.
  Faz 3 öncesi araştırmaların işaretlenmesi belki iyi olabilir.

  • Yine de habere göre insan kıkırdak dokusunda da etkili olmuş.
    Diz protezi ameliyatı geçiren hastalardan alınan kıkırdak bir hafta boyunca 15-PGDH inhibitörüyle işlendiğinde, kıkırdak yenilenmesinin erken işaretleri gözlenmiş.
    Kliniğe taşınması konusunda umut veriyor.

• Neden iyi araştırmalar hep sadece farelerde çıkıyor?
  Stanford Medicine ekibi, yaşlanmayla ilişkili bir proteini engelleyen enjeksiyonla yaşlı farelerin diz kıkırdağı kaybını tersine çevirmiş.

  • İnsanları fareye dönüştürme sorununu araştıracak bilim insanlarına fon vermemiz gerekebilir.
  • Belki fareler koşu çarkını fazla kullandıkları için dizlerini bozmuştur diye şaka yapılıyor.
  • İnsanlara kıyasla fareler üzerinde çok daha fazla araştırma var; bu yüzden fare biyolojisine dair anlayışımız daha derinleşiyor.
    Sonuç olarak zaman geçtikçe farelerde olumlu sonuç almak kolaylaşıyor ama insanlarla korelasyon giderek düşüyor.
  • Fareler en iyi sağlık hizmetini alan canlılar.
    Douglas Adams'ın kehaneti belki de doğruydu.
    Ama ciddi olmak gerekirse, birçok ilaç farelerde çok iyi işe yararken insanlarda aynı sonucu vermiyor.
  • Douglas Adams gerçekten de zamanının ilerisindeydi.

• Romatoid artritte de etkili olup olmayacağını merak ediyorum.
  Çevremde bu hastalıkla uğraşan biri olduğu için daha da ilgimi çekti.

  • RA bir otoimmün hastalık.

• HN'de her fare araştırması paylaşıldığında çok fazla şüpheci tepki geliyor.
  Uzman olmayan biri olarak hangi yorumların temelli olduğunu ayırt etmek zor.
  Fare modellerinin insan kliniklerinde daha yüksek başarı oranına sahip olduğu özel alanlar var mı merak ediyorum.

  • Başarı oranı yaklaşık %5 ve başarılı olsa bile ticarileşmesi 5-10 yıl, ucuzlaması ise 20-30 yıl sürebiliyor.
    Bu karamsarlık değil, gerçekçi bir değerlendirme.
  • Bu çalışma, diz protezi ameliyatından elde edilen insan kıkırdak örneklerinde de test edilmiş.

• Vücuttaki neredeyse tüm büyüme süreçleri kimyasallarla tetiklenebilir.
  Artık insanlar da bu tür maddeleri almaya başladı, şimdi ne olacağını izliyoruz.

• ScienceDirect makalesine göre, artriti azaltmak kanser riskini artırabilir.

• Yeniden koşabilmenin hayalini kuruyorum.
  Beynin yaklaşık 7 km'den sonra sessizleştiği o anı tekrar hissetmek istiyorum.
  Hayatımda bir kez olsun tekrar 10 km koşabilsem keşke.

  • İki yıl önce ayak bileğimi kırdım, üç ameliyat geçirdim ve yakında ayak bileği protezi takılacak.
    Artık koşamayacağımı kabullenmeye çalışıyorum.
    Bazen rüyamda koşuyorum; o kadar doğal ve mutlu hissettiriyor ki, ama bunun gerçek olmadığını fark edip uyanıyorum.
    Yine de geçmişte koşabilmiş olduğuma dair anılarım olduğu için minnettarım.
    Koşmayı çok sevdiğim söylenemez ama sağlık ve başarma hissi için yaptığımı hatırlıyorum.
    Senin özleminin nasıl bir his olduğunu çok iyi biliyorum.
  • O dinginlik hissi meditasyon (Jhana) ile de yaşanabilir.
    Benim için Leigh Brasington'ın rehberi yardımcı olmuştu.
  • Yüzmek mümkün mü? Koşmanın dışında benzer akış hissi veren tek egzersiz bu.
  • ElliptiGo öneririm.
    Dize ya da kalçaya darbe bindirmeden koşuya benzer bir his veriyor.
    Tanıdığım biri uzun süre ElliptiGo ile yerine koyma egzersizi yapıp mutlu şekilde devam etti ve sonunda yeniden koşabildi.
    Ben de boyun ağrısı nedeniyle bir süre koşu yerine ElliptiGo kullandım.
  • Ben de benzer durumdayım.
    Şu an ağrısız yürümek bile mümkün değil.
    Ameliyat bir seçenek ama metal implant, uzun iyileşme süresi ve eksik sonuçlar nedeniyle pratikte gerçek bir çözüm değil.
    Yine de böyle araştırmaların anlamlı ve erişilebilir tedavilere dönüşmesini umuyorum.