- Binlerce kişinin 25 yıl boyunca izlendiği bir araştırmada, orta yaşta kandaki protein dengesizliğinin daha sonraki demans gelişimiyle bağlantılı olabilecek bir sinyal olduğu belirlendi
- Belirli proteinlerin anormal düzeyleri, Alzheimer’s disease veya benzer hastalıkların erken bir özelliği olabilir
- İlişkili proteinlerin çoğunun beyin dışında da işlevleri olduğu görüldü; bu da demans risk sinyallerinin yalnızca beynin içindeki değişimlerle sınırlı olmayabileceğini düşündürüyor
- Gözlenen sonuçlar, orta yaşta protein düzeyleri dengeden çıktığında bunun daha sonra demans gelişimiyle bağlantılı olduğuna odaklanıyor
- Kandaki protein durumu, demans riskiyle ilişkili biyolojik bir sinyal olarak görülebilir; ancak bunu kesin bir tanı yöntemi olarak yorumlamak zordur
25 yıllık takip çalışmasında doğrulanan ilişki
- Binlerce kişinin 25 yıl boyunca izlendiği araştırmada, demans gelişimiyle bağlantılı proteinler saptandı
- Bu ilişki, protein düzeylerinin orta yaşta dengesiz olduğu durumlarda görüldü
- Araştırmanın konusu, kanda ölçülen proteinlerdi
Alzheimer’s disease ve benzer hastalıklar için erken sinyal
- Belirli proteinlerin anormal düzeyleri, Alzheimer’s disease veya benzer durumların erken bir özelliği olabilir
- Ancak bu, kesinleşmiş bir tanı göstergesi değil; daha çok olası bir erken özellik olarak değerlendirilebilir
Beyin dışında da rolü olan proteinler
- İlişkili proteinlerin çoğu beyin dışında da rol oynuyor
- Demans riskiyle bağlantılı kan proteinlerinin işlevleri mutlaka yalnızca beyinle sınırlı değildir
Araştırmanın kapsamı ve sınırlamaları
- Verilen içerik, binlerce kişinin uzun süre izlenmiş olmasına ve kandaki protein dengesizliğinin ilişkisine odaklanıyor
- Belirli protein adları, risk artış oranı, test doğruluğu ve klinik uygulama süreçlerine dair ayrıntılar yer almıyor
1 yorum
Hacker News görüşleri
Nöronlar ve glia hücreleri arasındaki metabolizma·atılım farkları, bunların değişimi ve buna bağlı inflamasyondan kaynaklanan toksik etkiler sebep olabilir
Kısa süre önce büyük damar inmesi sonrası kan proteomu ve uzun vadeli bilişsel sonuçları araştırmak için PI olarak fon aldım; özellikle de inme sonrası demansı erken tanımlamaya odaklanıyorum. Gerçekten çok ilginç bir alan
Kronik inflamasyon, karaciğer veya metabolik hastalıklar, kötü bağırsak mikrobiyotası ya da çoklu etkenler gibi henüz doğrulanmamış ama makul nedensel hipotezler olup olmadığını, yoksa daha fazla veriye ihtiyaç duyulup duyulmadığını bilmek isterim
Santrifüj edip plazmayı alıyorlar ve proteinlerin hepsi çözeltinin içinde mi kalıyor, yoksa buffy coat ya da daha alt tabakalarda mı bulunuyor; bu proteinlerin tam olarak nerede bulunduğunu ve nasıl saflaştırıldığını kısaca açıklayabilirseniz iyi olur
Benim gibi bu dengesizliği olumlu yönde nasıl değiştirebileceğini arayanlar için söyleyeyim: makaleye göre GDF15 adlı belirli bir protein demans riskiyle güçlü biçimde ilişkili
Araştırmacılar toplam 32 protein buldu ve orta yaşta bunların düzeylerindeki dengesizlik, demans gelişme riskindeki artışla güçlü şekilde bağlantılıydı. Ancak makalede bu protein düzeylerinin nasıl ayarlanacağına dair somut bir yöntem yok; bu daha çok tedavi müdahalesinden ziyade erken tespit ve risk değerlendirmesi için biyobelirteçler bulmaya yönelik bir çalışma gibi görünüyor
GDF15, yani Growth Differentiation Factor 15, vücutta doğal olarak üretilen bir proteindir. Strese yanıt veren bir sitokindir; hasar veya stres durumlarına verilen bedensel yanıtın bir parçasıdır ve inflamasyon, metabolizma, apoptoz gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynar. GDF15 düzeylerinin düzenlenmesine yönelik araştırmalar şimdiye kadar çoğunlukla kanser ve kardiyovasküler hastalıklar gibi bağlamlarda ilaç müdahaleleri üzerinden yürütüldü
Çünkü bunlar arasındaki ilişkiyi henüz bilmiyoruz. Sağlık ve beslenmedeki pek çok konuda olduğu gibi, bir atılım umup beklenti içinde olurken mevcut cehaletimizi de kabul etmek gerekir; bence fazla kaygılanacak bir durum yok
Bu yüzden kaçınmakla başlayabilirsiniz
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
Ayrıca insülin salgılanmasını da tetikliyor. Ancak NSAID'ler geçmişte demansla da ilişkilendirilmişti
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
Eğer ilaç şirketleri gerçekten tüm demans ve Alzheimer vakalarına yol açıyorsa bu epey çılgınca olurdu
Diğer çalışmalara bakılırsa düzenlenebilir bazı yönler var gibi görünüyor. Yaşam tarzı ya da çevreye bağlı olarak bazı topluluklarda demans oranları başka bölgelere göre daha düşük
Bu tür protein dengesizliklerinin neden ortaya çıkabileceğini bilen var mı?
Bunlar demans riskiyle korelasyon gösteriyor, ama demansa doğrudan neden oldukları anlamına gelmiyor. Demansın temel nedenleriyle ilişkili bir sonuç da olabilirler.
Tıpta bu tür ölçülebilir belirteçleri doğrudan değiştirmeye çalışıp altta yatan hastalığı düzeltemedikleri çok örnek var. Yine de kök nedeni bulmak için faydalı bir ipucu olabilirler.
Çölyak hastalığı ile beyin hasarı arasındaki bağlantıyı araştıran çalışmalar hâlâ erken aşamada, ama glutenle ilişkili hassasiyeti olan kişilerde yaygın olan TGM6 proteininin bununla bağlantılı olabileceğine dair şeyler söyleniyor. Bu hâlâ spekülasyon düzeyinde, ama diyetin, özellikle de inflamasyonun büyük bir etken olabileceğini düşünüyorum. En azından diyete uymamasının babamı bu hale getirdiğine inanıyorum.
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
ApoE4 taşıyan kişilerde beyinden amiloid beta peptidini temizlemek daha zor olduğundan plak birikiyor. Sağlıklı yaşlanmada bile kan-beyin bariyerindeki pompalar amiloid beta peptidini temizlemede daha az verimli hale geliyor; Alzheimer hastalarında ise bu durum daha da belirgin.
Alzheimer’da görülen kan-beyin bariyeri sızıntısı, yaşla ilişkili perisit kaybından kaynaklanıyor olabilir; buna karşılık astrositlerin ise aşırı aktif olduğu görülüyor. Perisitlerin salgıladığı faktörlerin verilmesi ya da nakledilerek işlevlerinin korunması, daha sağlıklı bir kan-beyin bariyerine yol açabilir diyen araştırmalar da var.
Bunu, kaynak haberde geçen “Alzheimer hastalarının beyninde amiloid ve tau proteinlerinin birbirine dolanmasını önleyen düzenleme” ifadesiyle birlikte düşününce, uzman olmayan biri olarak bana kan-beyin bariyeri sağlığı beynin içindeki protein ve peptid düzenlenmesinde başlıca etkenlerden biri gibi görünüyor. Alzheimer riskine ilişkin genetik belirteçleri olanlar da dahil bazı kişilerde kan-beyin bariyeri daha hızlı yaşlanıyor olabilir ve bunun sonucu olarak bu düzenleme zayıflıyor olabilir.
2021 tarihli bir fare çalışmasına göre aşırı alkol tüketiminden kaçınmak, kan-beyin bariyeri sağlığı için önemli bir etken gibi görünüyor: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; 2022 tarihli bir çalışma da var: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
Kaynak metin “amyloid and tau proteins” diyor, 2021 tarihli yazı ise “amyloid beta peptide” diyor; bu terimlerin bu bağlamda birbirinin yerine kullanılıp kullanılamayacağını, yoksa benim kaçırdığım önemli bir fark mı olduğunu bilmiyorum.
İlgili araştırma: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
3 Mayıs 2023’te yayımlanmış hakem değerlendirmesi öncesi bir preprint ve Alzheimer demansını da kapsıyor.
Dolaşımdaki proteom, hastalıkların altında yatan biyolojik yolları gösteriyor; bu çalışma da UK Biobank’taki 49.234 kişi üzerinde, 16 yıllık elektronik sağlık kaydı bağlantısını kullanarak 1.468 Olink protein düzeyi ile yaşlanmayla ilişkili 23 hastalık ve ölüm insidansı arasındaki ilişkiyi inceledi. 1.052 protein düzeyi ile yeni hastalıklar arasında 3.123 ilişki raporlandı ve 44 protein, 8 veya daha fazla hastalık için belirteçti.
Protein tabanlı bir skor olan ProteinScores oluşturuldu; test setinde 8 ProteinScore, yaş, cinsiyet, sağlık ve yaşam tarzı kovaryatlarının ötesinde 10 yıl içinde yeni sonuçların ortaya çıkışını öngörmede eğri altındaki alanı iyileştirdi. Tip 2 diyabet için ProteinScore, klinik belirteç olan HbA1c’den daha iyi performans gösterdi; ProteinScore, HbA1c ve poligenik risk skorunu içeren maksimum model AUC 0.90 ve precision-recall AUC 0.76 verdi.
Alzheimer demansıyla ilişkili 10 proteinin görseli: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
Protein ve hastalık verilerine bakılabilen bir Shiny uygulaması da var: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
Yalnızca habere bakınca garip diye çıkarım yapılacak bir şey yok, ama %20 demans insidansı bana fazla yüksek geliyor
Şu anda çıkan araştırmalar ilgi çekici. Kan testiyle bu tür belirli biyobelirteçler bulunup, ne kadar erken başlanırsa sonuçları o kadar iyi olan donanemab gibi ilaçların daha erken verilmesi mümkün görünüyor.
Kan testini donanemab veya lecanemab gibi önleyici ya da erken aşama ilaçlarla birleştirmek, ilk belirtiler görüldüğünde immünoterapiye başlamaktan çok daha iyi sonuçlar verebilir gibi duruyor.
Aynı ilacı düşünüyorsam epey ciddi yan etkileri yok mu? Beyin kanaması olasılığı %30 diye hatırlıyorum.
Zor bir konu. Belli bir yaştan sonra riski almaya değebilir gibi geliyor ama tıbbın pratikte böyle işleyip işlemediğini bilmiyorum. Sonuçta belki hiç yakalanmayacağın bir hastalık için ilaç vermek istemezsin, ama çok geç olana kadar da beklemek istemezsin.
Yaşadığım sürede herhangi bir tedavi yöntemi bulunmasını umuyorum.
Listede NDST1 ilginç görünüyor. Prensipte kan dolaşımında bulunmaması gerekir, bu yüzden gerçekten görülen şey büyük olasılıkla bu enzimin Golgi aygıtından kopma sürecinde SPPL3 aktivite düzenlenmesinde bir bozulma olduğuna işaret ediyor.
Yeniden düşününce NDST1 koruyucu etki gösteriyor gibi, dolayısıyla bu belki de herhangi bir nedenle kopup ayrılan miktarın artmasını yansıtıyordur. SPPL3 aktivitesini neyin düzenlediğine bakmak gerekir.
O halde glukozamin takviyesi almanın demans riskini artırıp artırmayacağını merak ediyorum.
Makalenin ücretli bağlantısı: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
Özete göre Alzheimer hastalığı ve ilişkili demansların patofizyolojisinde çeşitli biyolojik süreçler rol oynasa da, en erken aşamalarda ilişkili olan periferik biyolojik mekanizmalar sınırlı ölçüde anlaşılıyor.
Bu çalışma, büyük ölçekli bir proteomik platform kullanarak 10.981 orta yaşlı yetişkinde 4.877 plazma proteini ile 25 yıllık demans riski arasındaki ilişkiyi inceledi ve protein homeostazı, bağışıklık, sinaptik işlev ve hücre dışı matriks organizasyonu ile ilişkili demans bağlantılı 32 plazma proteini saptadı.
Bunların 15’i ile klinik olarak anlamlı nörobilişsel sonuçlar arasındaki ilişki iki bağımsız kohortta tekrarlandı; 32 proteinden 12’si Alzheimer hastalığı, nörodejenerasyon ve nöroenflamasyonun beyin omurilik sıvısı biyobelirteçleriyle ilişkiliydi. Sekiz aday protein Alzheimer hastalarının ölüm sonrası beyin dokusunda anormal düzeyde ifade edildi, ancak GDF15 gibi demans riskiyle en güçlü biçimde ilişkili bazı proteinler bu beyin dokusu örneklerinde saptanmadı.
Ağ analizi, demans riski protein imzasının demans başlangıcından yaklaşık 20 yıl önce orta yaşlı yetişkinlerde belirli bağışıklık ve protein homeostazı/otofaji yollarında düzensizlikle, yaklaşık 10 yıl önce ise anormal pıhtılaşma ve kompleman sinyallemesiyle karakterize olduğunu gösterdi. İki yönlü iki örneklemli Mendel randomizasyonuyla dokuz aday protein orta yaş Alzheimer belirteci olarak genetik düzeyde doğrulandı ve SERPINA3’ün Alzheimer patogenezindeki nedenselliği çıkarım yoluyla desteklendi.
Bu, kelimenin tam anlamıyla “çocukluk çağı demansı” ile aynı nedenmiş gibi görünüyor. Çocukluk çağı demansının nedeni farklı olsa da belirtileri benzer olduğu için bu adla anıldığı ve sinir dokusu ile beyinde protein birikimine yol açan genetik anormalliklerden kaynaklandığı biliniyor.
Farklı olduğu düşünülüyordu ama belki de değildir.
“Yu ve ekibi daha önce bağışıklık hastalığı olan kişilerin daha sonra Alzheimer’a karşı daha savunmasız olduğunu buldu” diye bir cümle var; bu, yaşam içinde gelişen alerji gibi otoimmün sorunları da kapsıyor mu?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)