Kanser DNA’sı, teşhisten yıllar önce kanda tespit edilebiliyor

• Kanserin genetik izleri, hastalık teşhis edilmeden yıllar önce kanda zaten tespit edilebiliyor
• Araştırmacılar, yüksek hassasiyetli ve doğru teknolojilerle çok küçük miktarlardaki tümör DNA’sını belirleyerek bunun erken kanser tarama aracı olarak potansiyel taşıdığını ortaya koydu
• Geçmişte alınmış kan örneklerinin analizinde, bazı katılımcılarda teşhisten aylar önce ile 3 yıldan daha uzun süre önce kanser DNA’sı izleri saptandı
• Tüm genom dizilemesi gibi gelişmiş analiz yöntemleri uygulanarak çok az miktardaki kansere özgü mutasyonlar bile yakalandı
• Daha fazla büyük ölçekli araştırma ve doğrulama gerekiyor, ancak klinik uygulamaya geçildiğinde kanserin erken tespiti ve tedavi fırsatlarının büyük ölçüde genişlemesi bekleniyor

---

Kanser DNA’sının teşhisten önce kanda tespit edilmesi

• Kanserin genetik parmak izi, hastalara teşhis konulmadan yıllar önce kanda bulunabiliyor
• Johns Hopkins Üniversitesi araştırma ekibi, kanser teşhisinden 3 yıldan daha uzun süre önce alınmış kan örneklerinde tümör DNA’sı izlerini tespit etti
• Kanser hücrelerinin DNA parçalarını kan dolaşımına saldığı daha önce de biliniyordu, ancak çok düşük miktardaki erken izleri saptamanın son derece zor olduğu kabul ediliyordu

Araştırmanın özeti ve sonuçları

• Araştırma ekibi, 1980’ler ve 1990’lardaki uzun süreli kohort araştırmalarında saklanan örnekleri kullandı
• Kanser teşhisine 6 ay içinde ulaşan 26 katılımcının 8’inin kanında kanser gen sinyali tespit edildi
• Daha da ileri gidilerek, teşhisten 3 yıldan daha uzun süre önce alınan örneklerde de tüm genom dizilemesi (Whole Genome Sequencing) teknolojisiyle kansere özgü DNA mutasyonları doğrulandı
• Az miktarda plazmayla (bir çay kaşığı) bile mutasyon tespiti başarıldı; daha taze ve daha büyük hacimli örneklerde hassasiyetin daha da artabileceğine işaret edildi

Teknik zorluklar ve yorum

• Kullanılan kan örnekleri 40 yıl önce saklanmıştı ve DNA korunumu için optimize edilmiş koşullarda değildi, buna rağmen sonuç elde edildi
• Kansere özgü mutasyonlar son derece az miktarda olduğundan, mevcut testlerin kaçırabileceği bilgiler bile yakalandı
• Daha gelişmiş örnekleme ve teknoloji ilerlemeleriyle erken kanser tespit oranının iyileşmesi bekleniyor

Klinik anlamı ve gelecek beklentileri

• Erken teşhis sayesinde aylar hatta yıllar öncesinden tedaviye müdahale imkanı genişleyebilir ve hastaların hayatta kalma oranlarının artması bekleniyor
• Yaygınlaşması ve klinik uygulamaya geçmesi için ek büyük ölçekli doğrulamalar gerekiyor
• Star Trek tarzı bir gelecekte, kandaki kanser DNA’sı tespit edildiğinde önleyici tedaviden de söz ediliyor
• Araştırma ekibi, “Daha fazla hasta örneğiyle ek çalışmalar yürütüyoruz” dedi

[GN⁺]

Hacker News görüşleri

• Son 10 yıldır circulating-tumor DNA (dolaşımdaki tümör DNA’sı, ctDNA) araştırmalarına odaklanmış biri olarak birkaç düşünce paylaşayım

  • Kanser, tanı konmadan çok daha önce yavaş yavaş büyümeye başlar
  • ctDNA’nın temel zorluğu, "işe yarar" duyarlılık ve özgüllüğe ulaşmaktır
  • Örneğin, plazma DNA’sında kansere ilişkili gen varyantlarını ultra-derin dizilemeyle tespit edip filtreliyorsunuz; ama düşük düzeyde bir TP53 varyantı saptanırsa, gerçekte ne yapılabileceğine karar vermek zordur
  • Birçok insan yaşlandıkça vücudunun genelinde az miktarda somatic mutation (somatik mutasyon) biriktirir
  • 50 yaş üstündeki çoğu kişide özofagus, prostat ve kanda CHIP gibi prekanseröz klonlar bulunur
  • Popüler MCED (Multi-Cancer Early Detection) testleri, duyarlılık ve özgüllüğü iyileştirmek için birden çok sinyali birleştiriyor; ancak bunların tüm nüfusta kullanılabilecek kadar olgunlaştığını henüz düşünmüyorum
  • MCED’nin bugünkü duyarlılık-özgüllük seviyesinde, takip tanılarının maliyeti fazla yüksek ve ekonomik olarak mantıklı değil
  • Aşamalı bir stratejiyle (MCED → daha hassas non-invaziv testler) özgüllüğü artırıp maliyeti düşürmek mümkün olabilir (Harbinger Health gibi)

  • Bu biraz önleyici tam vücut MRI taramalarına benziyor

    • Gürültü inanılmaz fazla ve veri ezici ölçüde büyük; şu anda hâlâ araştırma aşamasında
    • Kısa vadeli klinik kullanımda faydadan çok zarar verebileceğini düşünüyorum
    • Yine de bu verileri kullanarak herkesin sağlığını dramatik biçimde iyileştirecek bir pipeline kurma ihtimali kesinlikle var
    • Bunun için milyonlarca insan üzerinde uzun vadeli veri birikimi gerekir (yıllık MRI, gen dizileme, kan testleri)
    • Gerçek tanısal değer ancak çok büyük örneklemlerde istatistiksel olarak ortaya çıkar
    • Bulacağımız anlamlı içgörülerin çoğu muhtemelen beklenmedik şekilde keşfedilecek
    • Sonuçta gerçek sinyali bulmak için yüksek boyutlu, büyük ölçekli verileri makine öğrenmesiyle işlemek gerekir
    • 14 yıl sonra kansere yakalanacak kişileri uzun süre izleyip belirteç farklarını modellemek gerekir
    • Bugün bunu yapabilecek teknoloji mevcut
    • Ama pratikte ABD sistemi, ancak hastalığı epey ilerlemiş hastalara odaklanan kârlı bir sağlık yapısı olarak işliyor
    • Büyük ölçekli uzun dönem klinik deneyler çok pahalı; ayrıca sorumluluk meseleleri yüzünden deney sırasında bulunan küçük şüpheli lezyonların bile hastaya bildirilip işleme alınması gerekiyor, bu yüzden düzgün veri birikmiyor
    • ABD bu tür denemeleri sistematik biçimde yürütemez; bunu muhtemelen Birleşik Krallık ya da Çin yapabilir

  • Tanı teknolojisinin ilerleme hızının, gerçek tedavileri geliştirme hızını yakalayamadığını düşünüyorum

    • Prekanseröz aşamaları tespit etmede giderek daha iyi oluyoruz, ama müdahale seçenekleri hâlâ kemoterapi ya da cerrahiyle sınırlı; bu da ciddi yan etkiler, maliyet ve yaşam kalitesi kaybı yaratıyor
    • Etkili ve güvenli önleyici tedaviler olsaydı ve az miktarda yanlış pozitif ciddi risk doğurmasaydı, pozitif çıkanlara bunları kolayca sunabilirdik; ama şu an bu biraz hayal
    • Yaşam tarzı müdahaleleri gibi seçenekler de yeterli kanıt olursa uygulanabilir
    • Bence buna daha çok var

  • ctDNA tabanlı araçların, ameliyat sonrası adjuvan (ek) tedavi kararında kullanılacak kadar duyarlı ve özgül olup olmadığını merak ediyorum

    • Örneğin ameliyatla kanserin tamamen çıkarılıp çıkarılmadığını (R0 rezeksiyon) ya da kemoterapi ve ek ilaç gerekip gerekmediğini belirlemek mümkün mü?

  • Bu alandaki base rate (temel oran) sorununa dikkat çekiyorum

    • Test ne kadar iyi olursa olsun, sezgisel olarak pozitif çıkanların çoğunun ilgili hastalığa hiç ilerlememe olasılığı daha yüksek olabilir

  • Genç yaştan itibaren düzenli kan testleri yapılıp, değerlerdeki değişim (delta) izlenirse daha hassas biçimde özgül anormal sinyaller yakalanabilir mi diye öneriyorum

    • Başlangıçtan beri yüksek bir değer değil de sonradan ortaya çıkan özgül bir belirteç varsa, buna daha çok dikkat edilerek tespit ve müdahale mümkün olabilir diye düşünüyorum

• ABD sağlık sigortası çoğunlukla maliyet nedeniyle önleyici bakımı iyi karşılamıyor

  • Hesap şu: yanlış pozitiflerin doğurduğu ek test maliyetini şimdi ödemek yerine, on yıllar sonra gerçekten hastalık gelişirse faturayı başka biri (devlet) öder
  • ABD nüfusunun sağlık durumuna bakınca, GLP-1 gibi önleyici ilaçların daha fazla kişi tarafından kullanılmasını sağlamak ve bunların etkinlik ile kalıcılığını iyileştirmeye ciddi yatırım yapmak gerekiyor
  • Örneğin hâlihazırda 100 milyondan fazla Amerikalı pre-diyabetik ve bunun gelecekteki ilgili sağlık maliyetleri yıllık 4 trilyon dolara ulaşabilir
  • COVID aşılarında olduğu gibi, ulusal düzeyde patentleri kamulaştırıp hızlı ve cesur biçimde ilerleme konusunda aciliyet olduğunu düşünüyorum

  • Arkadaşım 60’larının ortasında, emekli asker ve hem Medicare hem Tri-Care kapsamı var

    • Prostat anormalliği (PSA 12→19) nedeniyle PET taramasıyla (yaklaşık 7.500 dolar) kanser olup olmadığını öğrenmek istiyor ama iki sigorta da erken tanı amacıyla taramayı onaylamıyor
    • Eğer cfDNA gibi testlerde sinyal alan herkes daha ayrıntılı inceleme isterse, ABD sağlık sisteminin böyle bir bakım modelini taşıyamayacağı açık

  • ABD’de önleme odaklı sağlık hizmetine çok az önem verilmesi üzücü

  • Sağlık otoritelerinin pre-diyabetik nüfusa GLP-1 reçete etmeyi önermesi kolay değil

    • Örneğin tek seferlik COVID aşısında bile zorunluluğa ciddi tepki vardı

  • Bürokratik şekilde işleyen sağlık sistemleri her yerde verimsiz

    • Kanada’da bazı eyaletlerde sevkten tedaviye kadar 1 yıldan fazla bekleyenler olabiliyor
    • Avrupa’nın büyük kısmında da benzer erişim sorunları var ama Fransa ve Hollanda görece daha iyi
    • ABD, karmaşık devlet düzenlemeleri, kamu programları ve kâr amacı güden şirketlerin iç içe geçtiği kaotik bir yapı
    • 2023 itibarıyla sağlık harcamaları GSYİH’nin %18’ine ulaştı
    • ABD, MRI gibi tanı ekipmanlarında OECD ülkeleri arasında en üst sıralarda; kanser ve kalp hastalıklarında 5 yıllık sağkalım oranları da çok yüksek
    • Ama bunun dışında sağlık sisteminin çoğu alanında ciddi verimsizlikler var
    • İlginç biçimde estetik cerrahi ve LASIK gibi bazı alanlarda fiyatlar enflasyona göre gerçekte düştü; bunun nedeni yüksek cepten ödeme ve yoğun rekabet
    • Maliyetleri gerçekten düşüren tek güç sağlıkta inovasyondur. Ama yeni cihazlar ya da tedaviler çoğu zaman ancak 10-30 yıllık döngülerle değişir
    • Sağlık sistemini ben tasarlasaydım, yeterlilik açıkça belirtildiği sürece herkesin tıbbi işlem sunmasına izin verirdim
    • İnovasyon ve sektör gelişimi için aşırı giriş engelleri ölümcüldür
    • Elbette devlet müdahalesi tamamen kötü değil. Kamu araştırmalarına (yeni ilaç geliştirme, tıbbi teknikler, açık veri setleri) sadakatle yatırım yapılırsa yenilikçi değer üretilebilir
    • Özel sektör sunum ve inovasyona odaklanır, devlet de temel araştırmaya stratejik yatırım yaparsa her nesilde sağlıkta yenilik görülebilir

  • ABD’de özel sağlık sigortaları sadece "tıbben gerekli" tedavileri ödeme yükümlülüğü taşır

    • Pratikte sigortacının doğrudan fayda elde etmediği alanları da (ör. statin türü ilaçlar) yine sigorta karşılıyor

• Kanseri gerçekten çok erken yakalamak mümkün olsa bile, sigorta ve sağlık şirketlerinin tarama maliyetini üstlenmeye isteksiz olması gerçeği değişmiyor

  • Gerçekte ücreti kendiniz öderseniz testi yaptırabilirsiniz
  • Bunu bana bir kanser araştırmacısı böyle açıklamıştı
  • Ancak şu uyarılar var
    1. Tanı sürecinde çok fazla nüans var. Çoğu insanda kanda her zaman çok küçük miktarda kanser hücresi bulunabilir
    2. Taramanın kendisi 5-10 bin dolar ve ek takip testleriyle maliyet ciddi biçimde artıyor
    3. Toplam maliyet yüksek; bu henüz kitlesel üretime geçmiş ya da yaygınlaşmış bir test değil

  • Kanseri erken bulabiliyoruz ama aynı anda çok sayıda kanser dışı bulgu da ortaya çıkarabiliyoruz

    • Bu yeni testlerin maliyet-etkinliği henüz yeterince incelenmediği için sigortacılar ve sağlık sistemleri de çekimser kalıyor
    • Ek testler sonunda kanser çıkmazsa, bu süreç hastanın kendisi için de risk yaratabilir
    • Bazı durumlarda erken kanser tespiti tedavi açısından hiçbir fayda sağlamayabilir
    • ABD ve Birleşik Krallık gibi ülkelerde, kan bazlı kanser testlerinin değerini ve uygun geri ödeme modelini bulmak için büyük ölçekli klinik çalışmalar yürütülüyor
    • Galleri gibi testler cepten ödenerek yaptırılabiliyor (1.000 doların altında), tam vücut MRI ise yaklaşık 2-5 bin dolar

  • Kanseri erken yakalamanın uzun dönem tedavi maliyetlerinden çok daha ucuz olacağı görüşüne katılıyorum

  • Yanlış pozitif oranı yüksekse, bu tür testler bireylere ve topluma faydadan çok zarar verebilir

    • Gereksiz test ve tedavilerin gerçek riskleri vardır

  • Yukarıdaki uyarılara bakınca, sigorta şirketlerinin bu maliyeti mutlaka üstlenmesi gerektiğini gösterecek net bir gerekçe yok gibi görünüyor

  • Bu yaygın ama yanlış bir kanaat

    • Genelde söylenen şu: "Daha fazlasını bilmek her zaman daha iyi değildir; önemsiz tanılara fazla odaklanmak bazen daha çok zarar verebilir"
    • Kanser her zaman oluşur, ama çoğu zaman ciddi bir probleme dönüşmeden de geçebilir

• İşim gereği Cell-free DNA (CfDNA) hakkında biraz bilgim var

  • CfDNA onlarca yıldır biliniyordu ama son dönemde hedefe yönelik immüno-onkoloji tedavilerinin gelişmesiyle büyük ilgi gördü
  • CfDNA, "sıvı biyopsi" olarak da kullanılabilir (yalnızca kan alarak tümörün yeri ve türü hakkında bir miktar fikir edinilebilir)
  • Sektörde pek çok kişi, CfDNA testlerinin yakında yıllık check-up’lardaki standart kan testleri kadar yaygınlaşacağını düşünüyor
  • Öngörücü/önleyici değeri yüksek bence
  • Test sonucunun pratikte ne kadar kullanılabilir olduğunu merak ediyorum
    • Çok küçük miktarda tümöre ait DNA saptanırsa gerçekten ne yapılabilir? Tümörün yeri bile bilinmiyorken önleme ne kadar mümkün olabilir?

• Şimdi kanseri beklenenden çok daha erken saptayabilen teknolojiye sahip olduğumuza göre, vücudun doğal kanser temizleme kapasitesini artıran önleyici tedaviler geliştirebileceğimizi düşünüyorum

  • Örneğin, kansere ilişkin DNA izleri henüz tedavi endikasyonu oluşturacak kadar güçlü olmasa da saptanmış binlerce kişi toplanıp klinik deney yapılabilir
  • Bir gruba günde bir kez Auricularia auricula (ağaç kulağı mantarı) özütü gibi kanseri önleyebilecek bir madde verilir, diğer gruba plasebo verilir
  • Sonra erken tespit testleri tekrarlanır ve iki grubun DNA sinyal yoğunluğu farkı karşılaştırılır
  • Böyle bir klinik çalışma gerçekten yapılabilirse çok değerli olacağını düşünüyorum
    • Bunun akademi ve topluluk tarafından yürütülmesi gerekebilir; IRB’den (etik kurul) geçip geçmeyeceği ise belirsiz
    • Aynı fikir inflamasyon takibine uygulanırsa çok değerli veri birikebilir diye düşünüyorum

• Akrabalarımızdan biri böyle bir testte pozitif sonuç almıştı

  • Teoride oldukça faydalı bir sinyal gibi görünüyor ama pratikte hemen kullanılabilir olduğu durumlar nadir
  • Önceki kanserin nüksettiği ya da metastaz yaptığı tahmin edildi ama gerçekte bir neden bulunamadı; hasta da sadece bekleyip takip testleri yaptırdı
  • Yaklaşık 1 yıl sonra değerler kendiliğinden düştü ve sonunda hiçbir şey çıkmadı
  • Normalde vücutta prekanseröz hücreler bağışıklık sistemi tarafından doğal olarak temizlenebilir; bu testler de bu normal süreci yakalıyor olabilir

• AgelessRx, Galleri Multi-Cancer Early Detection test gibi hizmetler sunuyor

  • AgelessRx ayrıca çeşitli uzun ömür tedavileri de sunuyor

  • Galleri’nin resmi sitesinden (https://www.galleri.com/) doğrudan alırsanız daha ucuz (799 dolar vs 949 dolar)

    • Her yıl yaptırıyorum ve şimdiye kadar bir sorun çıkmadı

  • Bazı hayat sigortası şirketleri Galleri testini müşteri hizmeti olarak ücretsiz sunuyor

    • Ben de sigortacım sonuçları görmeyeceğini söylediği için testi yaptırdım ve istatistiksel olarak avantajlı bir sonuç elde ettim
    • Uzun vadede bu testlerin ne kadar faydalı olacağını merak ediyorum

• Kan testine dayalı startup’ların girişim fikri olarak umut verici olduğunu düşünüyorum

  • Çok küçük miktarda kandan bile bu testlerin yapılıp yapılamayacağını merak ediyorum

  • Bu konuşma bana komik geldi

    • Kısa süre önce Siphox Health hakkında bir yazı görüp bunun ne olduğunu pek anlayamadığımı hatırladım

  • function health’i görüp görmediğini soruyor

    • Şu anda unicorn bir şirket
    • Quest Diagnostics ile ortak çalışıp birçok biyobelirteci analiz ediyor ve sonuçları ChatGPT gibi yapay zekâ araçlarıyla diyet/takviye önerilerine dönüştürüyor (yılda iki kez 499 dolar)
    • 100 biyobelirteci analiz ediyor; bireysel olarak perakende alınırsa bunun maliyeti 15 bin doların üzerine çıkıyor
    • Ben abonelerinden biriyim ve hizmetten çok memnunum

• Kanser sinyali fazla erken yakalanırsa, bu bilginin önce kişiye değil GP’ye (aile hekimi) iletilmesini; hastanın ise ancak gerekirse ek test/tedavi kararı almasını ya da kaygılanmadan eve gönderilmesini öneriyor

• Makale arşiv bağlantısı