İlk opioid dışı ağrı kesici

• FDA, Vertex Pharmaceuticals'ın Journavx'ını (suzetrigine) onaylayarak ilk opioid dışı temelli ameliyat sonrası ağrı kesiciyi kullanıma sundu
• Journavx, NaV1.8 sodyum iyon kanalını seçici olarak baskılayarak, merkezi sinir sistemi yerine periferik sinirlerde ağrı sinyali iletimini doğrudan engelleyen bir mekanizmayla çalışıyor
• Bu ilaç, bağımlılık, tolerans ve yoksunluk belirtileri gibi yan etkilere sahip olmadığı için opioidlerin yarattığı toplumsal soruna yönelik yenilikçi bir çözüm olarak değerlendiriliyor
• Geliştirme süreci, birden fazla başarısız deneme ve on yıllara yayılan Ar-Ge yatırımı gerektirdi; çeşitli yüksek verimli molekül taramaları ve seçiciliğin iyileştirilmesi kilit rol oynadı
• Journavx henüz kronik ağrı için onay almış değil, ancak opioid kullanımını en aza indirmeye yönelik önemli bir ilk adım olarak konumlanıyor

---

19. yüzyıldan beri süren opioid ağrı kesicilerin tarihi ve sorunları

• Anestezinin icadı, 19. yüzyıl tıbbında devrim yarattı, ancak ameliyat sonrası ağrının hafifletilmesinde uzun süre opioid bağımlılığı sürdü
• Opioidler, hızlı, güçlü ve geniş kapsamlı ağrı kesici etkileri sayesinde diğer ilaçlara kıyasla üstün etkinlik gösterdi, ancak bağımlılık ve aşırı doz sorunlarını da beraberinde getirdi
• Opioidler, beyindeki mü opioid reseptörlerine bağlanarak ağrı sinyallerini engeller
• İnsan vücudu endorfin gibi kendi opioidlerini üretir, ancak bunların etkisi oldukça kısa süreli ve zayıftır
• Opioidlerin haz verme etkisi de vardır; özellikle yanlış kullanımda beyindeki dopamin salınımı artar ve bağımlılık riski yükselir
• Uzun süre yüksek doz kullanıldığında tolerans gelişir ve doğal opioid sistemi zayıfladığı için daha yüksek doz ihtiyacı doğuran bir kısır döngü oluşur

Opioid düzenlemelerinin başlangıcı

• 19. yüzyılın sonlarında, çeşitli opioidlerin (morfin, kodein, eroin vb.) ve enjektörün geliştirilmesiyle bu ilaçlar yaygınlaştı
• ABD'de eroin gibi opioidlerin yaygın reçetelenmesi ve kötüye kullanımı önemli bir toplumsal sorun haline geldi
• Bunun üzerine 1914 tarihli Harrison Narcotic Act ile opioid düzenlemeleri başladı

Peripheral Solutions: Journavx'in yeni mekanizması

• Journavx (suzetrigine), mevcut opioidlerden farklı olarak beyinde değil periferik sinirlerde etki gösterir
• İlaç özellikle NaV1.8 sodyum iyon kanalını bloke ederek periferik nosiseptörlerde sinyal iletiminin baskılanmasını sağlar
• Beyinde ağrı sinyalini engelleyen yaklaşımlardan farklı olarak, ağrı sinyalinin oluşumunu en baştan engeller; bu nedenle merkezi sinir sistemi yan etkileri veya haz verici etkiler oluşturmaz
• NaV1.8 kanalı merkezi sinir sisteminde neredeyse hiç bulunmadığından, Journavx bağımlılık ya da solunum/kalp atım hızında azalma gibi yan etkilere yol açmaz

Opioid dışı ağrı kesici geliştirmenin zorlukları

• Ağrı, tek bir nedene dayanan bir hastalık değil; kan basıncı, bağışıklık ve solunum gibi çok sayıda bedensel işleve bağlı karmaşık bir sinyal yolakları ağıdır
• Diğer ilaç geliştirme örneklerinde (ör. TRPV1 inhibitörleri, nerve growth factor inhibitörleri), beklentilerin aksine olumsuz etkiler (vücut ısısı düzenleme bozukluğu, eklem hasarının hızlanması vb.) ortaya çıktı
• Ağrının kendisi vücudu koruyan bir sinyal olduğundan, yalnızca belirli sinyalleri seçici biçimde engellemek pratikte zordur

NaV kanallarının keşfi ve genetik araştırmalar

• Vertex ve benzeri şirketler, iyon kanalına dayalı ilaç geliştirmede deneyimliydi; bu birikim sayesinde NaV1.7, NaV1.8 gibi çeşitli sodyum kanallarının ağrı sinyalleriyle ilişkili olduğu ortaya kondu
• NaV1.7 kusuru bulunan hastalarda aşırı şiddetli ağrı (Man on Fire sendromu) ya da doğuştan ağrı hissedememe görülmesi, bu kanalın ağrıdaki rolünü genetik olarak doğruladı
• Ancak NaV1.7'yi tamamen baskılayan ilaçlar klinik deneylerde beklendiği gibi sonuç vermedi. Bunun nedeni olarak, bu kanalın eksikliğinin vücudun doğal ağrı kesicilerinin (enkefalinlerin) üretimini artırması gösterildi

NaV1.8'in rolü ve seçiciliğin sağlanması

• NaV1.8 kanalı da genetik mutasyon araştırmalarıyla ağrı sinyali iletiminde önemli bir yol olarak doğrulandı
• Özellikle neredeyse yalnızca periferik sinirlerde bulunması, merkezi yan etki kaygısı olmadan hedeflenebilme potansiyeli sundu
• Fare deneylerinde NaV1.8 eksikliğinde ağrı siniri aktivitesinin belirgin biçimde azaldığı görüldü

Vertex'in yüksek verimli taraması ve ilaç keşfi

• Vertex, E-VIPR teknolojisi gibi yöntemlerle günde 50 binden fazla bileşiği analiz edebiliyor; 9 ana sodyum kanalından yalnızca NaV1.8 üzerinde seçici etki gösteren adayları bulmak için milyonlarca molekül taradı
• 3. nesil adaylar (VX-150, VX-128, VX-961) klinik başarısızlıklar, yan etkiler ve tolerans sorunları nedeniyle tekrar tekrar durduruldu
• Sonunda VX-548 (suzetrigine) üstün seçicilik ve etkinlik gösterdi; Faz 2/3 klinik çalışmalarda akut ağrı tedavisinde etki ve minimum yan etki ortaya koydu
• FDA tarafından Fast Track ve Breakthrough Therapy gibi hızlandırılmış inceleme statülerine alındı
• Ocak 2025'te FDA'nın nihai onayıyla ilk opioid dışı akut ağrı kesici ticarileşti

Sınırlamalar ve gelecekteki yönelim

• Journavx, kronik ağrı endikasyonunda henüz onaylanmış ya da yeterince doğrulanmış değil
• Etkinliği esas olarak kadın ağırlıklı ameliyat sonrası akut ağrı çalışmalarında (başparmak ameliyatı, karın germe odaklı) gösterildi
• ABD sigorta sistemi içinde kapsamın belirsiz olması ve mevcut ucuz opioid-asetaminofen kombinasyonlarına kıyasla yüksek maliyet önemli sorunlar arasında
• Etki süresi veya toplam etkinlik açısından mevcut opioid kombinasyonlarını açık biçimde geride bırakmıyor
• Vertex, gelecekte daha güçlü ve seçici yeni nesil NaV1.8 blokerleri ile NaV1.7 ile kombinasyon seçeneklerini araştırıyor
• 27 yıllık Ar-Ge, milyarlarca dolar, milyonlarca bileşik ve binlerce hastadan veri ile geliştirilen Journavx, modern ilaç girişimciliğinin yoğun bir ürünü olarak görülüyor

Sonuç

• Journavx (suzetrigine), opioidlerin yol açtığı toplumsal yan etkilerin yerine geçebilecek ilk opioid dışı ağrı kesici olarak öne çıkıyor
• Bazı sınırlamaları bulunsa da, gelecekte ağrı hastaları ve sağlık hizmetleri ortamında dönüştürücü değişimlerin önünü açabilecek bir başlangıç hamlesi olarak görülüyor

[GN⁺]

Hacker News görüşü

• Genelde insanlar acetaminophen (parasetamol) ve ibuprofen'e ağrı kesici diyor, ama bu ilacın tamamen farklı bir sınıfta olduğunu vurgulamak isterim; gerçekten de opioidler kadar etkili olup daha az yan etki göstermesi şaşırtıcı. Opioid olmayan ve ameliyat sonrası kullanılabilen ilk ağrı kesici olması açısından büyük anlam taşıdığını düşünüyorum. Geçmişte fıtık ameliyatı olduktan sonra opioid kaynaklı kabızlığı çok ağır yaşamıştım; böyle bir ilaç o zaman olsaydı gerçekten çok iyi olurdu diye düşünüyorum.
  • acetaminophen ve paracetamol diye iki ayrı isim olması yüzünden pek çok kişinin kafasının karıştığını tahmin ediyorum. Ben de 64 yaşıma kadar ABD'de parasetamol arayıp bulamayınca afallamıştım; bu iki isim yüzünden küçük ama birikimli bir rahatsızlık oluşuyor gibi geliyor.
  • Bunun ameliyat sonrası kullanılabilen ilk opioid dışı ağrı kesici olduğu doğru mu emin değilim. Birçok ülkede Metamizole zaten ameliyat sonrası ağrı için birinci seçenek olarak kullanılıyor. Yalnız Metamizole'ün çok nadir de olsa agranülositoz yan etkisi var ve risk etnik ya da genetik özelliklere göre değiştiği için bazı ülkelerde yasak, bazılarında ise reçetesiz satılıyor.
  • Böbrek taşı yüzünden dişimi kırdığım olmuştu. Böbrek taşı hayatımda yaşadığım en şiddetli ağrıydı ve bana opioid ağrı kesici verilince ciddi kabızlık yaşadım. Kabızlığı gidermek için çekirdeği çıkarılmış erik yedim ama meğer birinin çekirdeği kalmış; onu ısırınca zaten zayıf olan dişim hasar gördü ve sonunda implantla değiştirildi.
  • İmplant işleminden sonra bana Ketorolac adlı NSAID sınıfı bir ağrı kesici verilmişti ve son dönemde aldığım küçük morphine haplarından çok daha etkili olmuştu. Ketorolac böbrekler için biraz yük oluşturuyor ama mideye o kadar sert değil. Yine de dozu yanlış alınırsa ya da metabolizması zayıf biri kullanırsa böbrek yetmezliği, mide kanaması gibi ölümcül yan etkiler yaratabildiği için tehlikeli. Yeni ağrı kesicinin Ketorolac'tan daha etkili olacağını sanmıyorum, ama en azından daha düşük riskli olabilir.
  • Kısa süre önce acetaminophen'in temel metabolitlerinden birinin sodyum kanalları üzerinde etkili olduğunun ortaya çıkarıldığını anlatan ilginç bir yazı vardı ilgili yazı
• Yazının başlığı “ilk opioid olmayan ağrı kesici”, ama aslında “ilk opioid olmayan nosiseptif ağrı kesici” demek daha doğru olur diye düşünüyorum. Nosiseptif ağrı gerçek doku hasarından kaynaklanan ağrıdır; nörojenik ağrıdan (baş ağrısı, inflamasyon vb.) farklıdır. Referans Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği terminolojisi
  • Nörobilim eğitimi almış biri olarak, o terim açıklaması benim anladığımla uyuşmuyor. İnflamasyon da aslında nosiseptif ağrıdır ve NSAID'ler inflamasyonu azaltarak ağrıyı düşürür. Doku hasarının çoğuna inflamasyon eşlik eder. Buna karşılık nöropatik ağrı sinirin kendisinin hasarından doğar ve NSAID'ler buna hiç etki etmez; siyatik yaşayanlar bunu iyi bilir.
  • Bu terim açıklamasının başlığın altında alt başlık olarak mı yer alacağını merak ediyorum.
  • Bilimsel makalelerde böyle terimler doğru olabilir ama genel okur bununla pek bağ kuramaz; başlık fazla teknik olursa tam tersine ilgiyi azaltmaz mı diye endişeleniyorum. Haberlerde ya da sosyal medyada opioid kelimesini artık herkes en azından duymuştur.
• Tıp dünyasının insanların ağrı toleransının kişiden kişiye değiştiğini daha ciddiye alması gerektiğini düşünüyorum. Eşim, kızım ve ben ağrıya oldukça dayanıklıyız; tedavi sırasında anesteziyi reddettiğimiz bile oldu. Ameliyat sonrası hiç opioid almadım, yirmi yaş dişlerim çekilirken de aynı şekilde. Buna karşılık diğer çocuğum ağrıya çok hassas; küpe değiştirirken bile kaygılanıyor. Benim ve kızımın anestezi gerekliliğine bakışı çok farklı. Ben hasta kontrollü kullanım dışında anestezinin gereğini pek hissetmiyorum, ama çocuğum ağrı nedeniyle panik düzeyine çıkabiliyor. Buna rağmen bir anestezi uzmanının bana hiç “Ağrıya ne kadar dayanıklısınızdır?” diye sorduğunu hatırlamıyorum.
  • Hayatım boyunca sivilce patlaması bile inanılmaz acıtırdı ve kimsenin bunu söylememiş olması beni şoke etmişti. Ağrı toleransı ile kaygı arasındaki ilişkiyi merak ediyorum.
  • Ebeveynlik üzerine birkaç kitap okumanı öneririm.
  • Yüksek ağrı toleransının doğuştan geldiği ve kızının sadece genetik piyangoda şanssız olduğu açıklamasına kuşkuyla yaklaşıyorum.
• Bir nerve growth factor inhibitörü olan tanezumab konusunda, ağrıyı azalttığı ama artrit hastalarının acıyı hissetmeyince eklemlerini daha fazla kullanıp durumlarını daha hızlı kötüleştirdiği olmuştu. Sonrasında daha düşük doz ve sınırlı koşullarla çalışmalar da yapıldı ama FDA onayı reddedildi. Mantığını anlıyorum ama dürüst olmak gerekirse bu konuda karmaşık duygular içindeyim.
  • Hayvanlar için ağrı, bedene zarar geldiğini bildiren bir sinyaldir. Bu sinyali yani ağrıyı ortadan kaldırırsanız zarar sürüp gidebilir; çıkarılacak ders bu.
  • Öte yandan eski aspirin sadece etkili bir ağrı kesici değil, osteoartritte kıkırdak kaybını tersine çevirebildiği de gösterilmiş bir ilaç araştırma; ayrıca kalp koruyucu etkisi de var. Mideye yük bindirdiği için yerine başka ilaçlar geliştirildi ama bu alternatifler kalp krizi ve inme gibi ciddi yan etkiler yarattı (rofecoxib, valdecoxib vb.). Sonunda FDA bile “aspirin dışı NSAID'ler kalp krizi ve inme riskini artırır” diye duyuru yaptı FDA duyurusu. Bir zamanlar tereyağı yerine margarin kullanma hatasında olduğu gibi, aspirin yerine koymaya çalıştığımız şeyleri yeniden değerlendireceğimizi düşünüyorum.
  • FDA'nın doktor-hasta arasındaki onay sürecine ve bilgilendirmeye müdahil olması bende karmaşık duygular uyandırmıyor. Aşırı ihtiyat yüzünden ortaya çıkan acı ve rahatsızlığın sorumlusu FDA'dır diye düşünüyorum.
  • Gelecekte doz daha da düşürülerek yeniden denenebilir mi diye düşünüyorum; tabii araştırmacılar bunu zaten yeterince değerlendirmiştir muhtemelen.
• Başlığı anlamıyorum. Kendi tıbbi kayıtlarıma baksam bile hâlihazırda birçok opioid dışı ağrı kesici var. Sadece gabapentin ya da ibuprofen bile buna örnek. Hatta yazının kendisi de ibuprofen ile karşılaştırıyor. Bu yeni ilacı, “ameliyat sonrası uygun ağrı kesici” olması dışında devrimsel görmüyorum; başlık daha çok tıklama tuzağı gibi duruyor. Daha iyi bir paracetamol bile olsa sevinilecek bir yenilik olurdu ama “dünyada ilk” unvanı abartılı.
  • gabapentin bir antikonvülzandır; ibuprofen ve paracetamol ise antiinflamatuvardır. Bunlar ağrıyı bastırıcı etki gösterse de teknik olarak “ağrı kesici” değildir, dolayısıyla başlık doğrudur.
  • The New Yorker'da yakın zamanda bunu çok iyi anlatan bir yazı gördüm yazı linki
• Yazarın, NSAID ve paracetamol (acetaminophen) zaten varken neden özellikle böyle bir başlık seçtiği ilginç. Bir şeyi mi kaçırdım diye düşündüm. (Ek) Yandaki yorum sayesinde anladım; NSAID, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaç demek.
• kratom'un (Mitragyna speciosa) bu tartışmalarda sürekli atlanmasına her seferinde şaşırıyorum. Sadece güçlü bir ağrı kesici değil, opioid yoksunluk belirtilerini hafifletmeye de yardımcı oluyor. ABD'de hâlâ kısmen yasal; birçok ülkede ise keyif verici amaçla kullanılabildiği için giderek daha fazla yasaklanıyor ya da düzenleniyor. Opioidler kadar yoğun bir haz vermediği ve bağımlılık yapıcılığının da daha düşük olduğu söyleniyor. İlaç şirketlerinin teşvik eksikliği nedeniyle bitki kökenli ilaçların yeterince araştırılıp kullanılmaması üzücü.
  • kratom'un opioid sınıfından olduğuna dikkat çekiliyor.
• Bu aldatıcı bir başlık. Opioid olmayan ağrı kesici sınıfları zaten ikiden fazla ve uzun zamandır kullanılıyor Ağrı kesici Vikipedi
  • Başlığın yanıltıcı olmadığını düşünüyorum, ama bu kültürel bir dil farkı da olabilir. Bazı ülkelerde painkiller kelimesi sadece “güçlü” ağrı kesiciler için kullanılıyor; ibuprofen gibi ilaçlar buna dahil edilmiyor. O yüzden benim aklıma da hemen “opioid olmayan güçlü bir ağrı kesici” geldi.
  • Tıklama tuzağı olabilir ama konu o kadar yaygın ki doğal olarak çok ilgi çekiyor. “Doktorların sizden saklamak istediği sır” tarzı olumsuz clickbait ile aynı şey değil bence.
• Bu yazıda anılan yeni ilacın Faz 2 sonuçlarının pek iyi olmadığını söyleyen bir haber paylaşılmış ilgili haber. Avrupa ameliyat sonrası ağrıyı zaten metamizole ile kontrol ediyor; yeni ilaç suzetrigine'in metamizole'den daha iyi olup olmadığını merak ediyorum.
• Sanırım sonucu ancak gerçekten reçete edilmeye başladığında göreceğiz. “Bağımlılık yapmayan” ağrı kesicilerin ne tür sonuçlar doğurabileceğini görmek isteyenlere Dopesick dizisini öneririm.