Kişiselleştirilmiş gen düzenleme tedavisiyle iyileştirilen ilk bebek

 (nytimes.com)
1 puan yazan GN⁺ 2025-05-16 | 1 yorum | WhatsApp'ta paylaş
  • ABD'de kişiselleştirilmiş gen düzenleme tedavisi ile hayatı kurtarılan ilk bebek vakası bildirildi
  • KJ adlı bebek, son derece nadir görülen genetik bir hastalık nedeniyle doğumundan bir hafta sonra teşhis aldı
  • Bu hastalık genellikle çok düşük bir hayatta kalma oranı ve ciddi sekeller ile seyrediyor
  • Sorumlu doktor ekibi, tam mutasyona uygun bireysel bir tedavi geliştirerek bunu ilk kez uyguladı
  • Bu vaka, gen tedavisi tıbbının gelişiminde yeni olanaklar gösteriyor

Arka plan ve teşhis

  • Kyle ve Nicole Muldoon'un bebeği, doğduktan hemen sonra normal olmayan belirtiler gösterdi ve sağlık ekibi nedenini tahmin etmeye çalıştı

    • Menenjit veya sepsis gibi çeşitli olasılıklar değerlendirildi

  • Bebek doğumundan bir hafta sonra, CPS1 eksikliği adı verilen nadir bir genetik hastalık teşhisi aldı

    • Bu hastalık, 1,3 milyon kişide 1 görülen son derece nadir bir rahatsızlık
    • Hayatta kalınsa bile zihinsel ve fiziksel açıdan ciddi gelişim geriliği ve sonunda karaciğer nakli gerekliliği ortaya çıkıyor
    • Hastaların yarısı ilk hafta içinde hayatını kaybediyor

Tedavi kararı ve dönüm noktası

  • Philadelphia Çocuk Hastanesi'ndeki sağlık ekibi başlangıçta rahat bir yaşam sonu bakımı (comfort care) önerdi

    • Bu, zorlayıcı tedaviler yerine yaşam kalitesini önceleyen bir yaklaşım

  • Ancak ebeveynler tedavi şansını seçti

    • Çocuğa bir olasılık sunmak için aktif tedavi yöntemleri aradılar

İlk kişiselleştirilmiş gen düzenleme tedavisi

  • KJ, dünyada kişiye özel gen düzenleme tedavisi alan ilk hasta oldu

    • Hastanın tam genetik varyantına özel bir tedavi enjeksiyonu aldı
    • Tedavi yalnızca KJ için tasarlanıp üretildi

  • Bu tedavinin sonuçları American Society of Gene & Cell Therapy yıllık konferansı ile New England Journal of Medicine'da eşzamanlı olarak açıklandı

Tıbbi ilerlemenin anlamı

  • Bu vaka, genetik hastalıkların tedavisinde yeni olanaklar ortaya koyuyor

    • Mevcut tedavi sınırları ve hayatta kalma oranı sorunları için bir çıkış yolu sağlıyor
    • Bireysel hastanın genetik varyantına uygun kişiselleştirilmiş tedavi geliştirilmesinin gerçek bir hastada başarıyla uygulandığı ilk vaka olarak kayda geçti

  • Gelecekte nadir ve tedavisi zor hastalıklar için tedavi geliştirilmesinde önemli bir dönüm noktası olabilecek bir dayanak olarak dikkat çekiyor

İlgili okumalar

1 yorum

 
GN⁺ 2025-05-16
Hacker News yorumları

  • Arşiv bağlantısı: https://archive.ph/VNYzA

  • Bu vakayı ele alan New England Journal of Medicine'daki ayrıntılı makale: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
    NYT'ye göre daha teknik bir başyazı da var: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2505721

  • “Bunu başarmak için tedavi, kanda parçalanmadan karaciğere ulaşabilsin diye lipid moleküllerle kaplanıyor; düzenleme de karaciğerde yapılıyor. Lipidin içinde, hücreye genleri düzenleyen enzimi üretmesini söyleyen bilgi bulunuyor. Ayrıca moleküler GPS olan CRISPR da birlikte taşınıyor; bu, insan DNA'sı boyunca ilerleyip değiştirilmesi gereken tam DNA harfini bulacak şekilde değiştirilmiş.”
    Şimdiye kadar okuduklarım arasında en şaşırtıcı içeriklerden biri

    • İn vivo gen düzenlemede bir başka ilginç nokta da aslında GACU kullanılması, yani DNA'daki T'nin aynen kullanılmaması
      Üridin (U) yerine psödouridin (Ψ) kullanınca vücudun bağışıklık sistemi bu mRNA'yı çok daha az tehlikeli görüyor ve RNA→protein mekanizması proteini sorunsuzca üretiyor
      Gerçekten mucize gibi bir keşif ve 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü hak ediyordu
      İn vivo gen düzenleme sisteminin tamamı, küçük keşiflerin zincirleme biçimde birikmesinin sonucu olduğu için gerçekten inanılmaz derecede etkileyici
      https://en.wikipedia.org/wiki/Pseudouridine
    • Gen tedavisi gerçekten harika
      Hâlâ bazı kısımları pala ile düğme iliği açmak seviyesinde, ama önceki tıbbi müdahalelerin tank topuyla düğme iliği açmak seviyesinde olmasıyla kıyaslayınca böyle
      Orak hücre hastalığı tedavilerinden biri, bozuk alyuvarları üreten geni kapatıyor; ancak tek başına bu, alyuvar üretimini tamamen durdurup ölüme yol açacağından, doğumdan önce tüm insanlarda ifade edilen bir geni yeniden açan bir düzenlemeyle birleştiriliyor
      Bu gen, fetüsün annenin kanından oksijen çekmesi gerektiği için oksijen bağlanma noktaları çok daha fazla olan fetal tip alyuvarlar üretilmesini sağlıyor
      Yani tedavi orak hücreleri “onarmıyor”; vücudun onları üretmesini engelleyip yeniden fetal tip alyuvar üretmesini sağlıyor
      Yetişkin birinin fetal tip alyuvarlara sahip olmasının artıları ve eksileri konusunda literatüre bakmadım; ancak gebelikte fetüsle oksijen afinitesi oranının değişmesi dışında, atletik performansa yardımcı olabilir ve buna karşılık demir gereksinimini artırarak beslenme üzerinde etkileri olabilir gibi geliyor
    • Kimyager bir arkadaşım lipid vezikülleri üzerine tez yazmıştı; zarın iki boyutlu düzleminde sıvı gibi, buna dik olan tek boyutlu yönde ise katı gibi modellendiğini duyunca çok şaşırmıştım
      Çünkü yan yana duran iki lipid molekülünü yer değiştirmek enerji açısından neredeyse farksız ve çok düşük maliyetli; ama zara dik yönde değiştirmek molekülün yanlış yöne bakmasına yol açtığı için enerji çok daha büyük oluyor
    • Yukarıdakileri daha derinlemesine okumak için iyi bir kaynak Jennifer Doudna ile ilgili yazıdır: https://en.wikipedia.org/wiki/Jennifer_Doudna
    • Bu vakada bilerek çözülebilir bir hedefin, yani mümkün olanlar arasından en kolay tarafın seçildiğini hesaba katmak gerekir
      Bu yüzden artık her şeyin çözülebileceği anlamına gelmiyor
      Örneğin bunun bir karaciğer hastalığı olması da tesadüf değil; çünkü kan dolaşımına enjekte edilen neredeyse her madde temelde karaciğerde yoğunlaşır
      Başka organların lipid nanoparçacıklarla hedeflenmesi gerekseydi çok daha zor olurdu; çoğu zaman amaç tam tersine, maddenin karaciğerde birikmesini engellemektir
      Karaciğerin bunun dışında da avantajlı özellikleri var; ama yine de bu muazzam bir başarı
      Biyoloji şaşırtıcı ve özelliklerini iyi kullanırsanız şaşırtıcı işler yapabilirsiniz

  • 2050’de biri 2025’in en önemli tek makalesini seçecek olsa, bunun seçilmesine şaşırmam gibi geliyor
    Bu alanı bilmeyenler için söyleyeyim: Artık bedenin bazı bölümlerindeki DNA’yı öngörülebilir biçimde düzenleyerek özellikleri değiştirebiliyoruz
    Bu bebeğin karaciğeri, vücudunun geri kalanından farklı, daha iyi bir DNA’ya sahip olacak
    Çoğu durumda DNA güncelleme talimatlarını vücudun içine ulaştırmanın yolu hâlâ zor, ama bu alandaki değişim hızına bakınca zamanla muazzam biçimde gelişeceğini düşünüyorum
    Buna bir de yapay zekayla genomu daha iyi anlamak eklenirse gerçekten çılgın bir yüzyıl olacak
    İlgili okumalar:
    https://www.lesswrong.com/posts/JEhW3HDMKzekDShva/significantly-enhancing-adult-intelligence-with-gene-editing
    https://www.lesswrong.com/posts/DfrSZaf3JC8vJdbZL/how-to-make-superbabies
    https://www.lesswrong.com/posts/yT22RcWrxZcXyGjsA/how-to-have-polygenically-screened-children

    • “How to make superbabies” yazısı genetik hakkında birkaç temel yanlış anlamayı ortaya koyuyor; yazarlar sanki temelleri bile pek bilmiyor gibi görünüyor
      Bağlantı dengesizliği hiç yokmuş gibi, epistaz hiç yokmuş gibi davranıyorlar ve IQ için genotip-fenotip ilişkisinin doğrusal olduğu varsayımını da sorgusuz sualsiz kabul ediyorlar
      Grafikteki “tehlike bölgesi”ne kadar yapılan ekstrapolasyon gerçekten komikti
      Atladıkları şeyler temel düzeyde, ama yazının tamamı kibirle dolu olduğu için bunu kendi başlarına fark edip edemeyeceklerinden emin değilim
    • Karaciğerdeki tüm DNA’nın mı değiştiğini, yoksa yalnızca bazı hücrelerin mi değiştiğini merak ediyorum
    • Böyle bir şeyi yapmanın en kolay zamanı döllenmeden önce, yalnızca bir yumurta ve bir spermle uğraşmanız gereken zamandır
      Değişikliği çok hücreli bir organizmanın tamamına iletmek çok zordur; transgenik fareler gibi şeyler bile gerçekte çiftleşme öncesi aşamadaki mutasyonlu hatların çiftleştirilmesiyle kuruluyor
      Sonunda türümüz için sonuç üreme hücrelerinin kendisini düzenlemek yönünde olacak
      Burada aşılması gereken sorun teknolojiden çok, insanların içgüdüsel reddedişini aşmaya yakın
    • Yeni DNA’ya sahip karaciğer parçalarıyla eski DNA’ya sahip karaciğer parçalarının karışmasından nasıl kaçınıldığını merak ediyorum
      Bir tür kimerik karaciğer gibi oluyor; bunun kötü bir şey olabileceğini düşünüyorum
    • Yaş sınırı olup olmadığını merak ediyorum

  • Bir baba olarak, 1 haftalık bebeğinizin öleceğinin söylenmesi en kötü kâbus olurdu
    Doktorların ve bilim insanlarının bu çocuğun hayatını kurtarmış olması modern tıbbın anıtsal bir başarısı
    Gerçekten inanılmaz derecede harika; umarım çocuk karaciğer nakli olmak zorunda kalmaz, bu büyük bir sıçrama

  • “KJ’nin tedavisi, onlarca yıllık federal destekli araştırmaya dayanıyordu ve şirketlerin yıllar süren pahalı geliştirme ve denemelerden geçmeden kişiye özel tedaviler geliştirebilmesi için yeni bir yol sunuyor.”
    Gerçekten şaşırtıcı bir hikâye ve FDA onayı gibi süreçlerin nasıl ilerlediğini bilmek isterim
    Federal araştırma fonlarının böyle gözle görülür sonuçlar verdiğini görmek güzel
    Siyaset konuşmak istemiyorum ama sıradan insanların federal destekten gerçekte ne kadar çok iyi sonuç çıktığını hissetmesi bazen zor olabiliyor
    Savaş zamanında işlerin daha hızlı yapıldığına dair laflar da vardı, ama bu doğru değil
    Daha gürültülü ilerleyebilir, ama federal destek ilerlemeyi sürekli olarak ileri itti

    • Uzman değilim ama tedaviler ve ilaçlar için FDA onayının her zaman gerekli olmadığını öğrendim
      Doktorların tedavide ciddi bir takdir yetkisi var, ancak endikasyon dışı reçete ya da onaylanmamış tedavi kullanıldığında tıbbi hata suçlaması riski artıyor
      Sigorta da FDA onayı olmayan tedavileri neredeyse hiç karşılamıyor
      FDA onayı gerekliliği genel olarak daha çok ilaçların, tedavilerin ve ürünlerin yasal olarak satılıp satılamayacağıyla ilgili
    • Birkaç yıl önce DOGE uzman ekibinin bunu kestiği bir durumu hayal etmek yeterli
    • Bu tedavi 6 ayda geliştirildi ve FDA’in hızlandırılmış sürecinden geçti; ayrıntılar bu yazıda var
      https://innovativegenomics.org/news/first-patient-treated-with-on-demand-crispr-therapy/

  • NYT çok ayrıntılı yazmamış olsa da, tedavi edilen hastalık karaciğerle ilgili bir hastalık gibi görünüyordu
    Karaciğer, kan dolaşımındaki garip maddeleri, örneğin CRISPR tarzı düzenleme materyallerini zaten işleyen yer olduğundan, CRISPR ailesi gen tedavileri için iyi bir başlangıç noktası olduğunu düşünüyorum
    Bu yüzden gen düzenlemenin karaciğer dışındaki dokularda yaygın kabul görmesini sağlamak çok daha zor olacaktır
    Bu çocukta tedavinin başarılı olması inanılmaz derecede cesaret verici; böyle bir tedavinin ABD’de onaylanmış olması da biraz şaşırtıcı
    ABD’nin bu tür alanlarda agresif davrandığını düşünmüyordum; gerçekten umut verici ve heyecan verici

    • Doğru, mevcut CRISPR sistemleri karaciğerde birikme eğiliminde
      İletimi en kolay olduğu için CRISPR şirketlerinin çoğu zamanla odağını karaciğere kaydırdı
      Diğer organları hedeflemek için kullanılan virüslerin çoğu CRISPR taşıyacak kadar büyük değil; CRISPR içeren lipid nanoparçacıklar da karaciğere gitmeyi seviyor ve diğer organ sistemlerine yeterli dozda ulaştırılmaları zor olduğundan bu, CRISPR şirketleri için büyük bir sorun oldu
      Yine de bu olay son derece önemli ve çok cesaret verici
      FDA, yaşamla ölümün bu kadar açık söz konusu olduğu şefkatli kullanım durumlarında ilerlemeye nispeten izin verme eğiliminde
      [1] https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/ bu yazı FDA tarafına biraz değiniyor ama çok ayrıntı yok; bazı denemelerin atlanmasına izin vermiş gibi görünüyor
    • Spesifik olarak hastalık şu: https://en.wikipedia.org/wiki/Carbamoyl_phosphate_synthetase_I_deficiency
      Bu hastalıkla doğan kişilerde CPS1 enzimi eksik olduğu için üre döngüsü bozulur ve amonyak birikir
      Amonyak birikimi sinir sistemi için kötüdür
    • Evet, karaciğerdeki bir enzimin eksikliğinden kaynaklanan bir hastalık
    • O kadar zor olmayabilir
      Çünkü kanın temas ettiği tüm hücreler mRNA aşılarını iyi kabul etti

  • İkinci oğlum doğduğunda çok küçüktü ve bir genetik test sonucu belirsiz çıkmıştı
    Mümkün olduğunca çabuk çocuk hastanesine gidip ek test yaptırmamız şiddetle önerildi; daha sadece birkaç haftalıktı ama iyi dayandı
    Sonuç “nadir bir şeyin taşıyıcısı ama endişelenecek bir şey yok” şeklindeydi; şimdi bunu unutmuş durumdayız
    Burada üç şey ilginçti
    Birincisi, o dönemde Microsoft sigortası oldukça üst düzeydi; geriye dönüp bakınca büyük bir nimetmiş
    Çünkü çocuk hastanesi istediği kadar test yapmaya devam etmeye oldukça hazır görünüyordu
    İkincisi, bu teknoloji gerçekten şaşırtıcıydı ve o zaman erişilebilir olduğu için gerçekten şanslıydık; şimdi muhtemelen daha da iyileşmiştir
    Üçüncüsü, bu tür teknolojinin genişlemeye devam etmesini istiyorum ama yukarı tarafta yaşanan yıkımın bu meşaleyi başka birine devrettirecek gibi görünmesine üzülüyorum

    • Microsoft’ta uzun süre çalışırken en büyük avantajlardan biri sağlık güvencesiydi
      Muayene kayıt formlarını doldurduğumda kayıt görevlisinin “Aa, sizde o sigorta var. O zaman tüm testleri yapalım” dediği anların sayısını hatırlayamam
      Sonradan biraz kısıldığını duydum ama gerçekten altın kaplama bir sigortaydı
    • Avustralya’daki yeğenimde nadir bir genetik hastalık olduğu için, birkaç yıl önce Kaliforniya’da ilk çocuğumuza sahip olacağımız zaman çok endişeliydik
      Bizim de sigortamız harikaydı ve hastane ekibi, eşimin kan örneğinden çocuğun DNA’sını anne DNA’sından ayırıp çeşitli genetik hastalıklar için test etti
      O test bugün bile Avustralya’da sunulmuyor

  • Bu çocuk büyüyüp çocuk sahibi olursa, çocuklarının da aynı kusuru taşıyıp düzeltmeye ihtiyaç duyacağı anlamına mı geliyor?
    Öyleyse bu kusurlu geni gen havuzuna sokmak anlamına mı geliyor, merak ediyorum
    Sezaryende de böyle bir sorun olduğunu biliyorum
    Sezaryene ihtiyaç duyan insanlar hayatta kaldıkça, çocuklarında da bunun olasılığı artıyor ve giderek daha yaygın hale geliyor

    • Genlerimizin yarısını her bir ebeveynimizden alırız
      Dolayısıyla bu kişi aynı nadir mutasyona sahip biriyle eşleşecek kadar aşırı şanssız değilse, çocuğunun bu gen kopyasını miras alma olasılığı %50’dir
      Preimplantasyon genetik tanı (PGD) gibi tıbbi prosedürlerle bu olasılık fiilen %0’a indirilebilir
    • Sezaryene ihtiyaç duyan insanların hayatta kalıp bunun daha yaygın hale geldiğini gerçekmiş gibi söyledin; güçlü bir hipotez olarak duymuştum ama bunu doğrulayan çok kanıt olduğunu bilmiyordum
    • Bu artışın kesin nedeni konusunda araştırmalar kesin sonuca varmış değil
      Bebeklerin genel olarak 50 yıl öncesine göre daha büyük olduğunu biliyoruz; doğumu tetikleyen etkenlerden biri de annenin metabolizmasının fetüsün ek büyümesini artık destekleyememesidir
      Dünyada beslenmeye erişimin yarım yüzyıl öncesine göre çok daha iyi olduğu gerçeğiyle birleştirince, nedenin bu olma ihtimali yüksek görünüyor
    • Kusur artık yoksa nasıl aktarılabildiğini merak ediyorum
    • İlgili üreme hücreleri CRISPR ile düzenlenebilir
      Bu genel konu önemli bir tartışma alanı

  • Gerçekten inanılmaz bir çalışma
    Böyle bir şeyin mümkün olduğunu öğrenmek bile insanın ağzını açık bırakıyor
    Bazen dünyaya anlamlı ve olumlu katkı yapan bir ürünü olan bir şirkette çalışmak istediğimi düşünüyorum
    Bu tür şirketlerin de yazılım mühendislerine ihtiyacı var mı?
    Donanım ya da biyoloji geçmişi olmayan bir backend yazılım mühendisi için de fırsat olup olmadığını merak ediyorum

    • Küçük hasta gruplarındaki hastalıklarla ilgilenen küçük bir biyoteknoloji şirketinde küçük bir yazılım ekibi yürütüyorum; cevap evet x 1000
      Sorun şu ki, ilaç şirketlerinde yazılım ürün olmadığı için yazılım mühendisleri saf teknoloji şirketlerindeki kadar para kazanamıyor ya da öncelik göremiyor
      Gereken yazılım kabaca iki sınıfa ayrılıyor
      İlki bilim için Salesforce gibi bir şey
      Verinin miktarı büyük değil, heterojenliği yüksek; bu yüzden belirsizlik ölçümleri de dahil yorumlama bağlamı gerektiren çok sayıda küçük veri seti var
      Genellikle eLN veya LIMS denen bu tür yazılımları pahalı tedarikçiler, kendi özel ve kapalı uygulamalarıyla sunuyor
      Her organizasyonun, laboratuvar bilim insanlarının yön değişikliklerine göre geliştirilebilecek ve değiştirilebilecek özelleştirmelere ihtiyacı var
      İkincisi bilişim araçları
      Biyoinformatik, moleküler dinamik, istatistik gibi ağır hesaplama araçlarının önemli bir kısmı, sürdürülebilir yazılım geliştirmek için eğitimi ya da teşviki olmayan akademik laboratuvarlarda geliştirildi
      Ya da yazılımı kısa vadeli sözleşmelerle yazan ve içeride uzmanlığı olmayan tedarikçiler tarafından yapıldı
      Kütle spektrometresi tedarikçimiz, çalışanların erişebilmesi için analiz sunucusunu Citrix'e koymamızı söyledi
      Citrix ha!
      Böyle bir tedarikçiyi ikna edip işe girebilir ve yazılımı yeniden yazabilirseniz, lütfen yapın
      AlphaFold gibi havalı araçlar manşetlere çıkıyor ama ilaç geliştirmede gereken yazılım çok daha sıradan
      Laboratuvar bilim insanlarıyla oturup çok genel araçları onların işlerine nasıl uygulayacaklarını birlikte bulacak insanlar istiyorlar
    • Elbette ihtiyaç var
      Biyoloji ve tıp araştırmalarında yazılım insanı her zaman eksik
      Ancak reklam ya da gözetim şirketleri kadar bol fonları olmadığı için ciddi bir maaş düşüşünü göze almanız gerekebilir
      Kendinizi “backend mühendisi” diye fazla sınırlamamak iyi olur
      Yazılım yazılımdır; önemli olan çekirdek modeller ve algoritmalardır
      Bunun bir web sunucusu üzerinden mi sunulduğu, CLI mı olduğu, yoksa kütüphane mi olduğu ikincil ayrıntılardır
      İyi bir yazılım mühendisiyseniz, gereken kadar biyolojiyi rahatlıkla öğrenebilirsiniz
      Sınırlayıcı etken daha çok ilgi olabilir; ama ilginiz varsa denemeye değer
      Hemen şimdi bir genomik kitabı alıp okuyabilirsiniz
    • Mümkün
      Aldevron ve IDT bu işi gerçekleştirmede işbirliği yapan şirketler; ikisi de Danaher’a ait
      NEJM makalesinde de birden fazla yazar olarak yer alıyorlar
      https://jobs.danaher.com/global/en/search-results?keywords=Software