- Katalin Karikó ve Drew Weissman, COVID-19 pandemisinde hızlı aşı geliştirilmesini mümkün kılan mRNA aşılarının temelindeki keşifler sayesinde 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü ortaklaşa kazandı
- İkilinin araştırması, mRNA'nın bağışıklık sistemiyle etkileşimini anlama biçimimizi değiştirdi ve 2020 başında başlayan pandemiye verilen yanıtın hızını büyük ölçüde artırdı
- Mevcut aşı üretimi; tam virüs, protein ve vektör yöntemlerinde büyük ölçekli hücre kültürü gerektirdiği için hızla yayılan bulaşıcı hastalıklara çabuk yanıt vermekte zorlanıyordu
- 2005'te, bazları değiştirilmiş mRNA'nın iltihabi yanıtı neredeyse ortadan kaldırabildiği gösterildi; 2008 ve 2010'da ise değiştirilmiş mRNA'nın protein üretimini büyük ölçüde artırdığına dair sonuçlar yayımlandı
- SARS-CoV-2 yüzey proteinini kodlayan iki baz değişimli mRNA aşısı Aralık 2020'de onaylandı; yaklaşık %95 koruma sağladı ve dünya genelinde 13 milyardan fazla doz uygulanmasına yol açtı
Ödül kararı ve temel katkı
- Karolinska Institutet'in Nobel Assembly'si, 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nün Katalin Karikó ve Drew Weissman'a ortaklaşa verilmesine karar verdi
- Ödülün gerekçesi, COVID-19'a karşı etkili mRNA aşılarının geliştirilmesini mümkün kılan nükleozid baz değişikliği keşfiydi
- Bu keşif, mRNA ile bağışıklık sistemi arasındaki etkileşime dair anlayışı kökten değiştirdi ve çağımızın büyük sağlık krizlerinden biri olan pandemide benzeri görülmemiş aşı geliştirme hızına katkı sağladı
Mevcut aşı teknolojilerinin hız sınırı
- Aşılar, belirli bir patojene karşı bağışıklık yanıtı oluşturarak vücudun daha sonra maruz kalma durumunda hastalığa daha hızlı karşılık vermesini sağlar
- Ölü veya zayıflatılmış virüse dayalı aşılar uzun zamandır kullanılmaktadır; çocuk felci, kızamık ve sarı humma aşıları buna örnektir
- Max Theiler, sarı humma aşısını geliştirdiği için 1951 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı
- Moleküler biyolojideki ilerlemelerle, tam virüs yerine tek tek viral bileşenleri temel alan aşılar da geliştirildi
- Virüs yüzey proteinlerini kodlayan genetik bilgi kullanılarak antikor oluşumu tetiklenebilir
- Hepatit B virüsü ve insan papilloma virüsü aşıları buna örnektir
- Viral genetik bilginin bir bölümünü zararsız bir taşıyıcı viral vektöre aktaran yöntemler de kullanıldı
- Ebola virüsü aşısında uygulandı
- Vektör aşısı enjekte edildiğinde, seçilen viral protein hücrelerde üretilir ve hedef virüse karşı bağışıklık yanıtını uyarır
- Tam virüs, protein ve vektör tabanlı aşı üretimi büyük ölçekli hücre kültürü gerektirir
- Kaynak yoğun bu süreç, salgın ve pandemi koşullarında hızlı aşı üretimini zorlaştırır
- Araştırmacılar uzun süredir hücre kültürüne bağımlı olmayan aşı teknolojileri arıyordu, ancak bu kolay olmadı
mRNA aşısı fikri ve ilk engeller
- Hücre içinde DNA'da kodlanan genetik bilgi mesajcı RNA (mRNA) aracılığıyla taşınır ve mRNA protein üretimi için kalıp görevi görür
- 1980'lerde, hücre kültürü olmadan mRNA üretmenin verimli bir yolu olan in vitro transcription tanıtıldı
- Bu yöntem, birçok alanda moleküler biyoloji uygulamalarının gelişimini hızlandırdı
- mRNA teknolojisinin aşı ve tedavilerde kullanılmasına yönelik fikirler de yaygınlaştı
- mRNA teknolojisinin klinik kullanımında hâlâ çeşitli engeller vardı
- in vitro transkripsiyonla üretilen mRNA'nın kararsız olduğu ve iletilmesinin zor olduğu düşünülüyordu
- mRNA'yı sarmak için gelişmiş lipid taşıyıcı sistemler gerekiyordu
- laboratuvarda üretilen mRNA iltihabi yanıt oluşturuyordu
- Katalin Karikó, mRNA'nın tedavide kullanılmasının yollarını geliştirmeye odaklandı
- 1990'ların başında University of Pennsylvania'da yardımcı doçentken fon sağlayıcıları ikna etmekte zorlanmasına rağmen, mRNA tedavisinin potansiyeline dair vizyonunu korudu
- Drew Weissman ise bağışıklık gözetimi ve aşı kaynaklı bağışıklık yanıtının etkinleştirilmesinde önemli olan dendritik hücrelerle ilgileniyordu
- Karikó ve Weissman'ın işbirliği, farklı RNA türlerinin bağışıklık sistemiyle nasıl etkileştiğine odaklandı
Baz değişikliğinin iltihabi yanıtı azalttığını gösteren keşif
- Karikó ve Weissman, dendritik hücrelerin in vitro transkripsiyonla üretilen mRNA'yı yabancı madde olarak algıladığını, bunun da hücreleri aktive edip iltihap oluşturan sinyal moleküllerinin salınmasına yol açtığını gözlemledi
- Buna karşılık, memeli hücrelerinden gelen mRNA aynı yanıtı oluşturmuyordu; iki araştırmacı mRNA türlerini ayırt eden önemli bir özellik olması gerektiği sonucuna vardı
- RNA, A, U, G ve C olmak üzere dört baz içerir; bunlar DNA'daki A, T, G ve C'ye karşılık gelir
- Memeli hücresi RNA'sındaki bazlar sık sık kimyasal olarak değiştirilir
- in vitro transkripsiyonla üretilen mRNA'da ise bu değişiklikler yoktur
- İki araştırmacı, baz değişikliğinin olmayışının istenmeyen iltihabi yanıtı açıklayıp açıklamadığını test etmek için farklı kimyasal baz değişiklikleri taşıyan mRNA varyantları üretti ve bunları dendritik hücrelere verdi
- Sonuç nettir
- mRNA'ya baz değişikliği eklendiğinde iltihabi yanıt neredeyse tamamen ortadan kalktı
- Hücrelerin farklı mRNA biçimlerini tanıma ve bunlara yanıt verme şekline dair anlayış değişti
- Bu sonuç, COVID-19 pandemisinden 15 yıl önce, 2005'te yayımlandı
Protein üretimindeki artış ve klinik uygulama önündeki engellerin kalkması
- Karikó ve Weissman, 2008 ve 2010'da yayımladıkları ek çalışmalarda, bazları değiştirilmiş mRNA'nın iletilmesinin değiştirilmemiş mRNA'ya kıyasla protein üretimini büyük ölçüde artırdığını gösterdi
- Bu etki, protein üretimini düzenleyen enzimlerin daha az etkinleşmesinden kaynaklandı
- Baz değişikliği iki temel sorunu aynı anda azalttı
- İltihabi yanıtın azalması
- Protein üretiminin artması
- Bu keşifler, mRNA'nın klinik kullanımına giden yoldaki önemli engelleri ortadan kaldırdı
COVID-19 aşı geliştirmesine uzanan uygulama
- mRNA teknolojisine ilgi arttı ve 2010 itibarıyla birçok şirket bu yöntemin geliştirilmesine katılmıştı
- Zika virüsü ve MERS-CoV aşılarının geliştirilmesi de ilerliyordu
- MERS-CoV, SARS-CoV-2 ile yakın akrabadır
- COVID-19 pandemisinin başlamasının ardından, SARS-CoV-2 yüzey proteinini kodlayan iki baz değişimli mRNA aşısı rekor hızda geliştirildi
- Yaklaşık %95 koruma bildirildi
- İki aşı Aralık 2020'de onaylandı
- mRNA aşılarının esnekliği ve geliştirme hızı, bu platformun başka bulaşıcı hastalık aşılarında da kullanılmasının önünü açtı
- Teknoloji gelecekte terapötik protein taşınmasında ve bazı kanser tedavilerinde de kullanılabilir
Uygulama ölçeği ve başlıca araştırmalar
- SARS-CoV-2 için farklı yöntemlere dayanan başka aşılar da hızla devreye alındı
- Dünya genelinde COVID-19 aşıları 13 milyardan fazla doz uygulandı
- Aşılar milyonlarca hayat kurtardı, daha da fazla insanın ağır hastalık geçirmesini önledi ve toplumların yeniden açılmasına ve normale dönmesine katkı sağladı
- Başlıca yayımlanmış çalışmalar şunlardır
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó ve diğerleri, “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson ve diğerleri, “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Daha ayrıntılı bilimsel arka plan Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19 belgesinde özetlenmiştir
2 yorum
Karikó'nun alacağını tahmin etmiştim, beklediğim gibi oldu haha
mRNA ile ilgili olarak şu video eğlenceli: https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Hacker News yorumları
Dr. Karikó örneğine bakınca, potansiyel olarak çığır açıcı yaşam bilimleri araştırmalarının ne kadarının göz ardı edildiğini ve YC gibi kuruluşların bu tür girişimleri fark edecek mekanizmalara yeterince sahip olup olmadığını merak ediyor insan.
Karikó, o dönemde saçma görünen bir fikrin peşinden gitmek için araştırma fonuna ihtiyaç duyuyordu ama alamadı; daha sıradan araştırmalar ödüllendirildi. Önde gelen akademik dergiler de makalesini reddetti; sonunda Immunity'de yayımlandığında bile neredeyse hiç ilgi görmedi. Dr. Weissman ilaç şirketleriyle ve risk sermayedarlarıyla konuştu ama kimse umursamadı; “çok bağırdık ama kimse dinlemedi” dedi.
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Aksine bilim insanları yeni fikirlere en açık kesimlerden biri; ama kötü fikirleri elemek de işlerinin bir parçası. Durmadan yağan makul görünen fikirlerle yoğruldukları için hepsinin peşinden gitmeleri mümkün değil. Bu yüzden bu hikâye, devrimci fikirlerin tarihinde oldukça geleneksel bir örüntü gibi görünüyor; John Snow ve kolera örneğinde olduğu gibi, kabul görmesi için uzun zaman ve çok sayıda hayat gerekti.
Orijinal makale ortadan kalkmış; geriye, doğruluk dışındaki nedenlerle — örneğin anlatı tutarlılığı için — içeriği silinmiş olabilecek, sürekli değişen bir sayfa kalmış. Yeni bir makale yazsalar yeterdi.
Kolay olmasa da ilaç şirketleri eninde sonunda yatırım yaptı.
Karikó röportajı iyiydi: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Hayatı çok ilginç; keşke bir anı kitabı yazsa diye düşünmüştüm, 10 Ekim'de anı kitabı çıkıyor: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Alıntı: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Kendi aşısını bizzat olurken, en zor zamanlarda kendisine inanan birkaç kişi ve azmi sayesinde sayısız hayat kurtardığını bilmenin nasıl bir his olduğunu hayal etmek zor.
mRNA aşılarından bir Nobel Ödülü çıkacağını düşünüyordum; fazlasıyla hak ediyor ve etkisi önümüzdeki onlarca yıl boyunca sürecek.
Arka plana bakarsak, grip aşılarında uzun süredir bir “yumurta sorunu” vardı. Aşı, steril ortamdaki tavuk yumurtalarında çoğaltılıyor ve ABD hükümeti bu üretim hattını sürdürmek için her yıl milyarlarca dolar harcıyor. Dolaşımda olacak grip suşu seçildikten sonra aşının çıkması 4-5 ay sürüyor; üretim hattını hızla ölçeklendirmek de zor. Yumurta alerjisi olan kişiler genellikle grip aşısı olmakta zorlandığı için aşı öncesinde bu soru soruluyor.
ABD hükümeti onlarca yıl boyunca bu sistemden çıkmaya yönelik araştırmaları fonladı ve bunun sonucu mRNA aşılarına uzandı. Tavuk yumurtasına ihtiyaç yok ve aşı üretiminin hazırlık süresi neredeyse anlık düzeye iniyor. Covid sırasında aday aşının birkaç gün içinde hazırlanabilmesinin nedeni de buydu. Bu, aşının çok aceleyle yapıldığı ve güvenli olmadığı yönündeki komplo teorilerine yol açtı; oysa hızlı aşı değişimi zaten onlarca yıllık araştırmanın amacıydı. Gelecekte mRNA aşıları, şimdiye kadar aşı geliştirilememiş hastalıklara da uygulanacak.
Ancak “onlarca yıllık araştırmanın ürünü, bu yüzden aceleye getirilmiş değil” yorumunun ilk uçaklara da aynı şekilde uygulanıp uygulanamayacağından emin değilim. Wright kardeşler uçağı havalandırdığında da insanlık binlerce yıldır uçuşu araştırıyordu. Peki bu, o uçağa binip Atlantik'i geçeceğiniz anlamına mı gelir; yoksa henüz tüm kusurları giderilmemiş olabileceğine dair bir “komplo teorisine” mi kapılırsınız?
Akademik kurumların kendi içlerindeki en iyi yetenekleri sık sık fark edemediğini hatırlatan iyi bir örnek: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Dr. Karikó, University of Pennsylvania’da uzun süre istikrarsız bir kariyer sürdürdü; laboratuvardan laboratuvara geçip çeşitli kıdemli bilim insanlarına dayanmak zorunda kaldı ve maaşı hiçbir zaman 60 bin doları aşmadı
Araştırma fonu başvurularını iyi yazan profesörler de avantajlı. Çünkü bu fonla çok sayıda lisansüstü öğrenci istihdam edip daha fazla kademeli ilerleme ve makale üretimi yapabiliyorlar. Gerçek keşiflere odaklanan ve gerçekten önemli bir şey söyleyene kadar çok yayın yapmayan bireyler bu yapıya pek uymuyor
Karikó doktorasını Macaristan’da aldı ve Temple U.’da doktora sonrası araştırmacı olarak çalıştı; yani elit bir kariyer geçmişi yoktu. Penn’de “alt kademede bir araştırma doçentiydi ve kalıcı bir kadro güvencesi pozisyonuna götürecek şekilde tasarlanmış bir görev değildi” deniyor. Daha sonra yöneticisi ayrılınca laboratuvarsız ve finansmansız kaldı; Penn’de kalabilmesi için başka bir laboratuvarın onu kabul etmesi gerekiyordu
Karikó kadro güvencesi olmayan/yarı zamanlı öğretim üyesi hattına yerleştirildi ve ne yaparsa yapsın bu pek değişmedi. Özel şirketlerde de böyle şeyler olur. Sorun, yetenek ve başarıyı gözden kaçıran elitizm; bu da bariz ve açık bir kusur
ABD’de, kusurlu da olsa elitizmi ve sınıfsal ayrımı aktif biçimde reddeden uzun bir kültür vardı. “Bütün insanlar eşit yaratılmıştır”, “her insan kraldır”, liyakatçilik, çalışırsan her şeyi başarabileceğine inanç, fırsatlar ülkesi, Amerikan Rüyası gibi şeyler. Bu eşitlik ve başkalarına saygı anlayışı oy vermenin de temelidir
Ancak günümüzün hâkim modası, bir tür yeni gericilik gibi, bunu ileri taşımak yerine reddedip alaya almak yönünde. Birçok kişi önyargı ve dışlamayı meşrulaştırmanın, bireysel benliği ve açgözlülüğü kabullenmenin, kamu yararını küçümsemenin yollarını arıyor. Bence bunun nedeni, evrensel hakları ve fırsatı, eşitliği kabul ettiğinizde liberal ideallerden de kaçamamanız ve tam da bunun gericiliğin hedefi olması
Büyük bilimsel başarıları ancak uzun zaman geçtikten sonra tanıma geçmişi var; bu arada bilim insanı ölürse ödüle uygunluğunu da kaybedebiliyor
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
İsraillinin, görevinin uzlaşıya karşı çıkmak olduğunu ve olası bir duruma karşı buna göre plan yapma yetkisi ve kaynağı aldığını açıkladığı sahne. Araştırma fonlarında da birden fazla sepet olmasını isterdim. Uzun vadeli kumarlar için makul bir sepet, hatta daha küçük bir eksantrikler sepeti iyi olurdu. Böyle bir modeli resmileştirmek, “vergi israfı” türü tepkileri de baştan azaltabilir
Bir vergi mükellefi olarak araştırmacıların, sanatçıların, gazetecilerin, müzisyenlerin ve çeşitli eksantriklerin aç kalmadan çalışabilmesi için bir tür temel gelir almasına memnun olurdum. Zaten var olan israf ve popülist bütçe kalemlerinin ölçeğini düşününce, dâhi destek fonu yuvarlama hatasından ibaret kalır. 1000 vakadan yalnızca 1’i bile tutsa toplum için harika bir alışveriş ve belki de en iyi yatırım olur
İş başarı hikâyelerinde hep karşımıza çıkan bir kavram ama burada henüz bahsedilmemiş. Kurumlar, sonunda hiçbir sonuca varmayan araştırmaları da sık sık fark edemiyor. Söylenebilecek şey, gürültünün çok fazla olduğu ve mücevheri bulmanın zorlaştığıdır
İnsanlar üzerinde ilk pratik ve büyük ölçekte dağıtılabilir uzaktan kod çalıştırma bu muydu, yoksa daha erken örnekler var mıydı?
Özellikle yükün içine psödouridin (Ψ) hafifçe eklenerek antivirüsün daha önce görmediği için görmezden gelmesini sağlayan, saçma derecede etkili antivirüs atlatma yöntemi ilginçti. Böyle bir atlatma kesinlikle Nobel’i hak eder
mRNA teknolojisi birçok fazlalığı ortadan kaldırıyor ve çok küçük mRNA zincirlerini kitlesel olarak üretip doğrudan iletmeye daha yakın
Tersi değil
Asıl soru, bunun artık doping için ne zaman kullanılacağı. Açıkçası halihazırda kullanılıyor olabileceğinden şüpheleniyorum
Her şeyi başlatan 2005 tarihli makale bu: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Uzman olmayan biri olarak, bu kadar teknik bir makaleyi rastgele okumaya başladığımda önemini anlayıp anlayamayacağımı sık sık merak ediyorum. Muhtemelen uygun temel bilgi olmadan zor olurdu
Lisans öğrencisiyken okumuştum ve gerçekten çok eğlenceliydi. Bu tür atılımları orijinal makaleyi izleyerek açıklayan bir YouTube kanalı başlatmayı düşünüyorum; ilgilenirseniz birkaç tane hazırladığımda odak grup için sizinle iletişime geçerim
Önemli makalelerin de atıf sayısı tarafından doğru fark edilmediğine bir örnek. Buna karşılık Doudna ve Charpentier’nin makalesi 12 yıl önce çıktı ve 17 bin atıf aldı. Eğlencesine, Immunity hakem değerlendirmelerini yayımlasa da 20 yıl sonra bugün neyin değiştiğini gösterse güzel olurdu
Kesinlikle hak ediyor. Pandemiden çok önce kanser tedavisi aşılarına ilgim olduğu için mRNA aşılarını takip ediyordum; bu teknoloji şaşırtıcı ve üretim aşamasına kadar getirilmesi için gerçekten çok mücadele gerekti
Teknolojinin hızı ve esnekliği gerçekten büyük bir ilerleme
Bu kişilerin çığır açan makalesinin Nature tarafından desk reject edildiğini düşününce gülsem mi ağlasam mı bilemiyorum.
Son gün biri sunum başlığını görüp “Gerçekten çalışıyor mu?” diye sormuş; çalıştığını söyleyince de “Aman Tanrım” demiş.
Daha iyi bilen birine sormak istiyorum: Bu Nobel Ödülü neden yalnızca bu iki kişiye verildi de Özlem Türeci ve Uğur Şahin dışarıda kaldı?
Dördü önceki ödülleri birlikte almıştı ve Özlem Türeci ile Uğur Şahin’in BioNTech’i, onlarca yıllık araştırmanın ardından aşıyı pazara sundu. İkisi milyarder olduğu için muhtemelen iyi durumdadır, ama bu keşfe ve teknolojiye büyük katkı sağlamışken böyle büyük bir ödülün dışında kalmak epey incitici olsa gerek.
Etkisi büyük temel keşifleri ödüllendirmek için verilen bir ödül.
İlginçtir, dün dördüncü Covid aşımı ve grip aşımı birlikte oldum.
2021’de iki kez, 2022’de bir kez, dün de dördüncüsünü oldum; aşılar gerçekten bir nimet. Henüz bir kez bile Covid olmadım.