Nobel Kimya Ödülü: Hesaplamalı protein tasarımı ve protein yapı tahmini

 (nobelprize.org)
1 puan yazan GN⁺ 2024-10-10 | 1 yorum | WhatsApp'ta paylaş
  • 2024 Nobel Kimya Ödülü, yaşamın kimyasal araçları olan proteinleri bilgisayarla tasarlama ve yapılarını tahmin etme alanındaki başarılara verildi
  • Ödülün yarısı University of Washington ve Howard Hughes Medical Institute'dan David Baker'a, diğer yarısı ise Google DeepMind'dan Demis Hassabis ve John Jumper'a ortaklaşa verildi
  • Baker, 2003'te mevcut proteinlerden farklı yeni bir protein tasarladı ve daha sonra bunu ilaçlar, aşılar, nanomalzemeler ve küçük sensörlerde kullanılabilecek proteinlerin üretimine genişletti
  • Hassabis ve Jumper, 2020'de AlphaFold2'yi yayımlayarak amino asit dizisinden proteinin üç boyutlu yapısını tahmin etmeye yönelik 50 yıllık zorlu probleme bir dönüm noktası getirdi
  • AlphaFold2, neredeyse tüm 200 milyon protein yapısının tahmininde kullanıldı; 190 ülkede 2 milyondan fazla kişi tarafından kullanılıyor ve antibiyotik direnci ile plastik parçalayan enzim araştırmalarını etkiliyor

2024 Nobel Kimya Ödülü'nün sahipleri

  • İsveç Kraliyet Bilimler Akademisi, proteinlerin yapı tahmini ve tasarımı üzerine çalışan üç araştırmacıya 2024 Nobel Kimya Ödülü'nü verme kararı aldı
    • David Baker: “Hesaplamalı protein tasarımı” çalışmasıyla ödülün yarısını aldı
    • Demis Hassabis ve John Jumper: “Protein yapı tahmini” çalışmalarıyla kalan yarıyı ortaklaşa aldı
  • Üç ödül sahibi, yeni proteinler üretme veya karmaşık yapıları tahmin etme yoluyla protein araştırmalarının temel sorunlarını ele aldı
  • Proteinler, yaşamın temelini oluşturan kimyasal reaksiyonları kontrol eder ve yürütür; ayrıca hormonlar, sinyal maddeleri, antikorlar ve doku bileşenleri olarak da işlev görür
  • Nobel Kimya Komitesi üyesi Heiner Linke, bir keşfi “muhteşem protein inşası”, diğerini ise amino asit dizisinden protein yapısını tahmin etmeye yönelik “50 yıllık bir rüyanın” gerçekleşmesi olarak tanımladı

Protein tasarımı ve AlphaFold2'nin başarıları

  • Proteinler genellikle yaşamın yapı taşları sayılabilecek 20 farklı amino asitten oluşur
  • David Baker, 2003'te bu yapı taşlarını kullanarak daha önce bilinen hiçbir proteine benzemeyen yeni bir protein tasarlamayı başardı
    • Daha sonra araştırma grubu, ilaçlarda, aşılarda, nanomalzemelerde ve küçük sensörlerde kullanılabilecek proteinler dahil çeşitli protein tasarımları geliştirdi
  • Protein yapı tahmini, amino asitlerin uzun zincirler halinde bağlandıktan sonra katlanarak oluşturduğu üç boyutlu yapıyı öngörme problemidir
    • Bu üç boyutlu yapı, proteinin işlevi açısından belirleyicidir
    • Araştırmacılar 1970'lerden beri amino asit dizisinden protein yapısını tahmin etmeye çalışıyordu, ancak bu uzun süre çok zor bir problem olarak kaldı
  • Demis Hassabis ve John Jumper, 2020'de AlphaFold2 adlı bir yapay zeka modeli yayımladı
    • AlphaFold2 sayesinde araştırmacıların doğruladığı neredeyse tüm 200 milyon proteinin yapısı tahmin edilebildi
    • Yayımlanmasından bu yana 190 ülkede 2 milyondan fazla kişi AlphaFold2'yi kullandı
    • Kullanım örnekleri arasında antibiyotik direncini anlama ve plastiği parçalayabilen enzimlerin görüntülerinin üretilmesi yer alıyor
  • Nobel Ödülü para ödülü 11 milyon İsveç kronu; bunun yarısı David Baker'a, kalan yarısı ise Demis Hassabis ve John Jumper'a ortaklaşa veriliyor
  • Okuma materyalleri

İlgili okumalar

1 yorum

 
GN⁺ 2024-10-10
Hacker News yorumları

  • Buradaki AlphaFold’a Nobel vermek için erken olduğunu söyleyen yorumlara genel olarak katılmıyorum.
    Biyoteknoloji akademisindeyim; şimdiden çok şeyi değiştirdi. Protein katlanması sorunu “çözülmüş” değil, ama biyolojide hiçbir sorun tamamen çözülmez.
    CRISPR, dokunma reseptörleri, kuantum noktaları, click kimyası gibi önceki biyoloji/kimya Nobel’leriyle karşılaştırıldığında da AlphaFold’un etkisinin şimdiden yeterli düzeye ulaştığını düşünüyorum.

    • Derin öğrenme modellerinin biyoinformatikte geçerli bir yaklaşım olduğunu da kanıtladı.
      AlphaFold’un kusurları ve sınırları var, ancak sıradan donanımda herhangi bir protein yapısını dakikalar içinde çözebiliyor; önceki yaklaşım ise şöyleydi: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
      Biyoloji araştırmaları ile biyomühendislik arasındaki fark, biyomühendislikte olası çözüm uzayının büyüklüğünün ve bunu daraltmak için gereken zaman ile kaynakların ürün geliştirme maliyetinin temel belirleyicileri olmasında yatıyor.
      Sonuçta hızlı ve ucuz biçimde kabaca doğru bir yanıt almak, yavaş ama doğru yanıt almaktan çoğu zaman daha değerlidir.
    • Katılıyorum. Etkinin yönleri o kadar çok ki hepsini saymak zor, ama en doğrudan etkilerinden biri protein kristalografisinde kullanılmasıydı.
      AlphaFold2’den sonra birçok aday kristalograf kariyer yolunu yeniden şekillendirdi; kalanlar da kristalografinin faz problemini çözmek için moleküler yer değiştirmede bunu kullanmaya başladı.
      AF2 modelleri sayesinde, AF2’nin yayımlanmasından birkaç yıl önce ölçülmüş verilerle yeni kristal yapıların yorumlanması mümkün oldu.
    • Erken olmadığını düşünmemin iki nedeni var.
      Birincisi, AlphaFold’un 2018’de CASP’yi ilk kez kazanmasının üzerinden zaten 6 yıl geçti; bu, CRISPR’ın 2012’deki ilk makalesinden 2020 Nobel’ine kadar geçen 8 yıldan çok farklı değil.
      İkincisi, AlphaFold ödülün yalnızca yarısı; diğer yarısı ise 1990’lardan beri süren David Baker’ın Rosetta ve RoseTTAFold çalışmalarına gidiyor.
    • Katılıyorum. Biyoteknoloji alanından olmayanlar için protein katlanması uzun süre kutsal kâseydi ve AlphaFold muazzam bir sıçramayı temsil ediyor.
      Bu, bilgisayar biliminde NP’yi P’ye indirmenin bir yolunu bulmaya benziyor; tam bir çözüm olmasa bile böyle bir sıçrama çok büyük.
    • CRISPR yaygın biçimde kullanılıyor ve ona dayanan onaylı tedaviler de var; kuantum noktaları kullanan TV’leri gerçekten satın alabiliyorsunuz, click kimyasının da biyokonjugasyon gibi pek çok uygulaması var.
      Ama AlphaFold’da henüz bu düzeyde bir etki görmediğimizi düşünüyorum.
      Birçok ilaç şirketi ve ilaç tasarımı girişimi bu yöntemleri uygulamaya çalışıyor, ancak nihai etkisinin ne olacağını söylemek için hâlâ erken olduğunu düşünüyorum.

  • David Baker’ın listede olacağını beklemiyordum; yalnızca Demis ve John’un olacağını sanıyordum, ama bu gerçekten sevindirici. David harika bir insan.
    2000 civarında, iki yılda bir düzenlenen protein yapı tahmini yarışması CASP’de David’le oturup, eninde sonunda makine öğrenmesinin yapı tahmininde insanların yerini alacağını söylemiştim.
    O sırada Rosetta zaten önde gelen bir yapı tahmini ve tasarım aracıydı, ama geçici olarak elle kodlanmış özellikler ve eniyileyicilerle doluydu.
    Gülüp şüpheyle yaklaşmıştı; Rosetta modelini daha yeni PDB yapılarıyla her güncellediklerinde tahminlerin daha da kötüleştiğini söylemişti.
    Ancak Nobel Komitesi, protein yapı tahmininden söz ederken buna “protein katlanması” demeyi bırakmalı.

    • CASP yarışması için kullanılan modeller ve araçlar, çözüm uzayında buzul gibi yavaş dolaşıp yerel minimumlara takılıp kalmanın örnekleriydi.
      Rosetta hakkında konuşmak zor, ama laboratuvardaki meslektaşlarımın aracı da Baker laboratuvarının hemen arkasında sık sık sıralamaya girecek kadar başarılıydı ve en başarılı modellere fiziksel olarak imkânsız ya da tuhaf terimlerin girmesi sorunuyla boğuşuyordu.
      Örneğin çok başarılı bir katlanma modelinde hidrofobik etkileşimlerin ve bazı elektrostatik etkileşimlerin işareti tersine dönmüştü.
      Fiziksel olarak anlamlı değildi, ama rakip modellerden daha iyi tahmin yaptığı için ve CASP sıralaması iyi geldiğinden bundan çıkmak zordu.
    • Baker’ın erken dönem çalışmaları, daha doğrusu AlphaFold’dan önceki çalışmaları, arka plan bilgisi olmayan insanlara katlanmayı çözdürerek sezgisel yöntemlerin yapı tahmininde fiziksel kuvvet alanları ve ab initio/DFT yöntemlerinden daha iyi olma olasılığının yüksek olduğuna zemin hazırladı.
      Yapay zekâ ile yapı tahmini de sonuçta sezgisel protein katlanması olarak görülebilir.
    • David Baker mutlaka dahil edilmeliydi. Yalnızca protein tasarımı çalışması bile çığır açıcıydı; bir gün alacağını zaten düşünüyordum.
      Mesele alıp almayacağı değil, ne zaman alacağıydı.

  • Demis Hassabis, Nobel ödüllü biri için gerçekten ilginç ve sıra dışı bir geçmişe sahip: https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
    Kariyerine yapay zekâ oyun programcılığıyla başladı; Bullfrog’da Populous II, Syndicate, Theme Park gibi oyunlarda çalıştı, ardından Lionhead Studios’ta Black & White üzerinde çalıştı; sonra sinirbilim doktorası yapıp girişimci oldu ve DeepMind’ı kurdu.
    Böylesine etkili araştırmalar yapmak için artık mutlaka üniversite profesörü olmanın gerekmemesi bakımından ferahlatıcı ve nadir bir Nobel seçimi olduğunu düşünüyorum.

    • Asıl alanlarıyla ilgisiz bir alanda, üniversiteden ayrılıp endüstride birkaç yıl çalıştıktan sonra doktora yapan insanların hikâyeleri her zaman ilginçtir.
      Hassabis, bilgisayar bilimi lisansını bitirip bir oyun stüdyosunda 10 yıl çalıştıktan sonra bir şekilde üniversiteye gidip sinirbilim doktorası yapacağını söylemiş gibi.
      ABD’de ben benzer şekilde mühendislik yüksek lisansı aldıktan ve 15 yıl havacılık-uzay mühendisi olarak çalıştıktan sonra fizik doktorası yapacağımı söylesem, muhtemelen doğrudan defol git denir ya da GRE’ye yeniden girip yeni bir lisans programına veya en iyi ihtimalle yüksek lisans sürecinden başlamam gerektiği söylenirdi.
      Doğrudan doktoraya başlama biçimini hiç duymadım.
    • Black & White’ta çalıştığını bilmiyordum.
      Black & White, 2001 ölçütlerine göre gerçekten zamanının çok ilerisindeydi; oyuncunun tanrı gibi davranışına bağlı olarak grup düzeyinde NPC simülasyonunu çok daha iyi gerçekleştirmişti.
    • 13 yaşında satrançta 2300 reytingli IM olduğunu da atlamamak gerek.
    • 1999 civarında Alman GameStar dergisinde, Bullfrog’daki erken dönem çalışmalarından söz ettiği bir röportajını okuduğumu net hatırlıyorum.
      Sonrasında araştırma tarafına geçerken adını ara sıra gördüm; gerçekten şaşırtıcı bir kariyer.

  • Dünkü fizik ödülü konusunda şüpheliyim ama bu ödülün tamamen haklı ve yerinde olduğunu düşünüyorum
    Bu üç kişinin çalışmaları kadar ilaç geliştirmeyi ve genel olarak kimyayı hızlandırabilecek çok fazla yaklaşım yok. Tebrik edilmesi gereken bir durum

    • Bu yaklaşımlardan birini geliştiren biri olarak şüpheliyim
      AlphaFold 2 yalnızca protein yapısını tahmin ediyor. Proteinler çoğu zaman birbiriyle ilişkili oluyor ve doğal olarak oluşan protein yapılarını tahmin etmeye çalışıyorsanız, bilinen 3B yapı veri kümesinde ilgili bir proteinin bulunma olasılığı yüksek
      Bu, makine öğrenmesi için çok daha kolay bir problem; kabaca söylemek gerekirse test setiyle eğitim yapmak gibi
      Ancak AlphaFold 3’ün hedeflediği ilaç tasarımında gerçekten yeni girdilerde de iyi sonuç vermesi gerekir ve bu tamamen farklı bir kullanım senaryosu
      Daha fazla ayrıntı burada: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
    • Hinton’ın fizik ödülünü aldığını görünce AlphaFold2 ekibine Nobel’i ne zaman vereceklerini merak ettim
      Üçünün de bu ödülü hak ettiği konusunda %100 hemfikirim
      Baker laboratuvarı şu anda fiilen DeepMind’a karşı denge unsuru oluyor ve açık kaynak araştırmanın geride kalmamasını sağlıyor. Saygı duyuyorum
    • İlaç keşfi sektöründe biri olarak, bu tür “ilerlemelerin” başarısız olduğuna çok tanık olduğum için şüpheliyim
      Bilgisayar destekli ilaç tasarımının ilk ortaya çıktığı zamanı ve sonrasındaki birçok “kuantum sıçramayı” hatırlıyorum. Yararlıydılar ama en kritik durumlarda sık sık başarısız oldular
      İlaçlar genellikle hakkında neredeyse hiçbir şey bilmediğimiz alanlarda geliştirildiği için, yapay zekanın öğrenebileceği faydalı veri bulunmuyor
      Bir hesaplamalı bilimcinin “bu tek değişikliği yaparsanız bağlanma 1000 kat iyileşir” dediğini duyup, bunu yapmak için 3 hafta harcadıktan sonra gerçekte daha kötü bağlandığını görmek kadar moral bozucu çok az şey var
    • Rosetta ve DeepMind, protein yapısı tahmininin dışında da ilaç keşfine çok daha önemli katkılar yaptı
    • Hak edilmiş bir ödül. Yalnızca bireylere değil, ekiplere verilmesi gerekirdi; tek üzücü nokta bu
      Fiili katkıyı yapan Oriol de dahil edilmeliydi

  • AlphaFold’u buraya dahil etmenin erken olduğunu düşünüyorum; zaman geçtikçe iyi görünmeyebilir
    AlphaFold etkileyici bir başarı ama “protein katlanmasının kodunu çözdü” demek zor; tahminlerin yaklaşık üçte biri yüksek belirsizlik nedeniyle kullanılması zor, dinamikler hakkında bir şey söylemiyor ve nadir yapılarda başarısız olan makine öğrenmesine özgü sorunları da var
    Üstelik topolojik kısıtları göz ardı ettiği için birçok tahminin yanlış olduğunu öğrenince şaşırdım https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
    Bu, AlphaFold’un kendisine yönelik yapıcı bir eleştiri; itirazım Nobel komitesine
    “Protein katlanmasının kodunu çözdü” ifadesi doğru değil; bu yüksek doğruluklu bir makine öğrenmesi yaklaşımı, ama genelleme hataları ya da R^3 topolojisi gibi daha derin ilkeleri olasılıksal olarak kavrayamama sınırlılıklarını aynen taşıyor
    Daha önemlisi, biyokimya araştırmalarında henüz özellikle büyük bir etki yarattığını söylemek zor ve sonuçlar da pek az kapsamlı biçimde denetlendi
    Bir gün ödülü hak ettiği ortaya çıkabilir, ama komite beklemeliydi. Google’ın tanıtım kampanyasından, daha geniş anlamda dünkü ödüle kadar bakınca Big Tech PR’ının etkisinde kalınmış olmasından endişe ediyorum

    • 5 yıl sonra geriye dönüp bakıldığında, bunun STEM alanlarında Kissinger/Obama tarzı bir örnek gibi görüneceğini düşünüyorum
      Trendi yakalama baskısıyla fazla acele verilmiş bir ödül
    • AlphaFold’un yapı tahmininde, CRISPR’ın gen düzenlemede yaptığına benzer bir şey yaptığını düşünüyorum
      CRISPR da gen düzenlemeyi çözmedi ama geniş bir biyokimya ve biyoloji araştırmacısı kitlesinin erişip kullanabileceği hale getirdi
      İkisi de benzer bir etki yarattı ve alanı ciddi biçimde değiştirdi
    • Bu sorunun AlphaFold2’de de olup olmadığını, yoksa yalnızca orijinal AlphaFold’da mı bulunduğunu merak ediyorum

  • Fizik ödülü de yapay zeka, kimya ödülü de yapay zeka. Sırada ChatGPT’nin Nobel Edebiyat Ödülü’nü alması mı var?
    Şakayı bir yana bırakırsak, kimya ödülü fizik ödülünden çok daha anlamlı görünüyor

    • ChatGPT’nin Nobel Edebiyat Ödülü almasının da gayet mümkün olduğunu düşünüyorum. Mevcut sürüm ya da bir sonraki sürüm olmasa bile bir gün mümkün olabilir
      Özellikle "The Wife"ın önermesindeki gibi bir aracı üzerinden olursa daha da mümkün; anonim yaratıcı Banksy gibi emsaller de zaten var

  • AlphaFold yararlı bir araç, ama fizikokimya açısından tatmin edici değil
    Katlanma mekanizmasına dair neredeyse hiç içgörü sunmuyor; endüstriyel uygulamalar için yeni protein tasarımında, transmembran proteinlerde veya ekstremofil proteinlerin tahmininde değeri çok sınırlı
    Dolayısıyla geçiş durumları ve ara ürünlerin katlanma kinetiği gibi şeyleri bu tür istatistiksel modellerle doğru dürüst anlamak hâlâ zor; çünkü protein sistemlerini yöneten elektrostatik etkileşimler, solvatasyon etkileri ve entropi temelli konformasyon değişimleri gibi fizik yasalarını açıkça içermiyor
    Özellikle çevresel etkiler göz ardı ediliyor. Su moleküllerinin, iyonların ve sıcaklığın proteinlerin konformasyonel kararlılığını doğrudan etkilediği doğal çözücü ortamı modellemiyor
    Bu, yüksek tuzluluk ve yüksek sıcaklık gibi koşullarda kararlı katalitik aktiviteye sahip yeni proteinler tasarlarken kritik bir sorun
    Nobel bağlamında, 20 yıl önce bile bu alanda tek bir kişinin ya da küçük bir grubun Einsteinvari bir anla “protein katlanmasını çözemeyeceği” zaten anlaşılmıştı. Çünkü problem fazlasıyla karmaşık
    Bu ödül tartışmalı ve ilgili tarafların pazarlaması epey yanıltıcı oldu. En kötü örneklerden biri burada: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
    Protein katlanmasının çözüldüğü iddiasının gerçekte neden doğru olmadığını daha dikkatli açıklayan yazı "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (Haziran 2024)
    https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w

    • Katlanma mekanizmasını insan zihninin anlamasının neredeyse imkânsız olması büyük olasılık

  • Bilim geri plana itilmiş ve yerine kara kutu tahminleri gelmiş gibi görünüyor. Sanki yeniden hâkim din dönemi gelmiş gibi
    Gerçekçiler, 1500 yıl sonra tekrar görüşürüz

    • Pek emin değilim. Kriyojenik elektron mikroskobu moleküler şekilleri ortaya çıkarmaya yarayan bir araç olduğu gibi, bu da moleküllerin şeklini anlamaya yönelik bir araç
      Bana kalırsa bilimin sonu değil
    • Bilimde insan zihninin asla anlayamayacağı, ama büyük sinir ağlarının başa çıkabileceği karmaşık şeyler var
    • Gezegen hareketi yasalarının bu kadar basit biçimde ortaya çıkması muazzam bir şanstı
      Protein katlanmasının da dev bir kara kutu modeli olmadan zarif bir açıklamaya indirgenebileceğini düşünmek için bir neden yok
    • Bilim, hipotezleri sınamaya yarayan bir metodolojiden ibaret
      Sonuçlar deneysel olarak incelendiği sürece, o sonuçlara nasıl ulaşıldığı önemli değil

  • Dünkü fizik ödülü epey tuhaftı ama bunda hiç sorun yok
    Böyle olunca Transformer yazarlarının bir gün Nobel Edebiyat Ödülü alma ihtimali de doğmuş mu oluyor? Dünden öncesine kıyasla çok daha makul görünüyor