Gen tedavisiyle işitme engelli hastaların işitmesi geri kazandırıldı

• Doğuştan işitme kaybı veya ağır işitme engeli olan 1-24 yaş arası 10 hastanın tamamında tedavi sonrası işitme iyileşmesi görüldü; gen tedavisi hem çocuklarda hem yetişkinlerde potansiyel gösterdi
• Katılımcılarda OTOF gen mutasyonu nedeniyle otoferlin proteini eksikti; bu da işitsel sinyallerin kulaktan beyne düzgün iletilemediği bir işitme kaybı türüne yol açıyordu
• Tedavi, sentetik bir AAV vektörü ile normal OTOF geninin iç kulağa verilmesi yöntemine dayanıyor; kokleanın tabanındaki round window zarı üzerinden tek seferlik enjeksiyon yapıldı
• 6 aylık takipte ortalama işitme eşiği 106 dB'den 52 dB'ye iyileşti; özellikle 5-8 yaş arası küçük hastalar iyi yanıt verdi
• 6-12 aylık takip döneminde ciddi advers reaksiyon görülmedi; takip çalışmaları GJB2 ve TMC1 gibi daha yaygın ama karmaşık işitme kaybı genlerine doğru genişliyor

---

OTOF mutasyonuna bağlı işitme kaybını hedefleyen tek doz gen tedavisi

• Çin'deki 5 hastanede 1-24 yaş arası 10 hasta üzerinde yürütüldü
  • Tüm katılımcılarda OTOF gen mutasyonundan kaynaklanan kalıtsal işitme kaybı veya ağır işitme engeli vardı
  • OTOF mutasyonu, işitsel sinyallerin kulaktan beyne iletilmesinde kritik olan otoferlin proteininin eksikliğine neden olur
• Tedavide sentetik adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörü kullanıldı
  • İşlevsel OTOF genini iç kulağa taşıyor
  • Kokleanın tabanındaki round window zarı üzerinden tek seferlik enjeksiyon yöntemiyle uygulanıyor
• Etki görece hızlı ortaya çıktı; hastaların çoğu tedaviden yalnızca 1 ay sonra kısmi işitme kazandı

İşitme iyileşmesi sonuçları ve hasta yanıtı

• 6 aylık takip sonuçlarında tüm katılımcılarda belirgin işitme iyileşmesi doğrulandı
  • Duyulabilen ortalama ses şiddeti 106 dB'den 52 dB'ye iyileşti
  • 5-8 yaş arası hastalar özellikle iyi yanıt verdi
  • 7 yaşındaki bir kız çocuğu işitmesinin neredeyse tamamını hızla geri kazandı ve 4 ay sonra annesiyle günlük konuşma yapabilir hale geldi
  • Ergenlerde ve yetişkinlerde de tedavi etkisi doğrulandı

Güvenlik, takip çalışmaları ve çıkar çatışmaları

• Tedavi güvenliydi ve genel olarak iyi tolere edilebilir düzeydeydi
  • En yaygın advers reaksiyon, bir beyaz kan hücresi türü olan nötrofil sayısında azalma idi
  • 6-12 aylık takip dönemi boyunca ciddi advers reaksiyon bildirilmedi
• Araştırmacılar, etkinin ne kadar süre devam ettiğini görmek için hastaları izlemeyi sürdürecek
• OTOF bir başlangıç noktası; araştırmalar daha yaygın işitme kaybı genleri olan GJB2 ve TMC1 üzerine genişliyor
  • Bu genlerin tedavisi daha karmaşık
  • Hayvan çalışmalarında şimdiye kadar umut verici sonuçlar elde edildi
• Çalışma Zhongda Hospital, Southeast University gibi Çin kurumlarıyla iş birliği içinde yürütüldü
• Finansman, çeşitli Çin araştırma programları ve Otovia Therapeutics Inc. tarafından sağlandı
  • Otovia Therapeutics, söz konusu gen tedavisini geliştiren şirkettir
  • Çalışmaya katılan araştırmacıların birçoğu bu şirkette çalışıyor
  • Çıkar çatışmalarının tam listesi makalede yer alıyor
• Makale: “AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”, Nature Medicine, 2 Temmuz 2025'te çevrimiçi yayımlandı, doi: 10.1038/s41591-025-03773-w

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Güzel haber. İleride ototoksik ilaçlar, kulak enfeksiyonları ve yaygın sensörinöral işitme kaybı gibi diğer işitme engeli türlerine de genişletilse iyi olur

  • Bu çalışma oldukça dar bir koşul ve çözümü ele alıyor gibi görünüyor. Belirli bir protein eksikliği olduğunda, o proteini üreten geni ekleme yöntemi; bu yüzden umulan yönde doğrudan genişletilmesi zor görünüyor

• Komşu alanlarda da aynı eğilim var: https://news.ufl.edu/2024/09/blindness-gene-therapy/

  • Japonya’da eksik dişleri yeniden büyütmeye yönelik bir Faz 1 klinik çalışma da vardı
    Bugünlerde tıbbın birçok alanında gerçekten şaşırtıcı ilerlemeler oluyor. Çoğunun kapsamı dar olsa da, yaklaşık 20 yıl önce birçok doktorun bilim kurgu diyeceği kadar etkileyici
  • Nedense tekilliğin çoktan gelmiş olduğu hissine kapılıyorum. Umarım iyi dağılmıştır

• Kendi işitme kaybımın bu türden olup olmadığını nasıl anlayabilirim? Doğuştan iki kulağımda da orta ila ağır derecede işitme kaybı vardı ama standart iç kulak testleri dışında nedeni teşhis etmeye yönelik bir girişim olduğunu sanmıyorum

  • Artık tüm genom dizileme de karşılanabilir fiyatlara geldi. Broad Clinical Labs’ta 20x HiFi long-read’i yaklaşık 1.200 dolara yaptırmayı öneririm
    Sonuç analizi için opencravet kullanılabilir. Kişisel analizle ilgili bir webinar da mevcut: https://wse.zoom.us/webinar/register/WN_-VvYJ8FKRcGaKCQtLFrU...
    Genoox’un Franklin’i daha akıcı ve arayüz tercihine bağlı olarak daha erişilebilir bir ürün olabilir. Varyantların sayısı ve incelikleri düşünüldüğünde genetik araştırmanın yurttaş bilimine iyi uyan bir alan olduğunu düşünüyorum
  • Birleşik Krallık’ta yenidoğan işitme taraması(https://www.nhs.uk/baby/newborn-screening/hearing-test/) doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içinde zorunlu olarak yapılıyor
    Tedavi edilebilir birçok hastalığı genom temelli teşhis etmek artık bilim kurgu değil; ancak hükümet ve ulusal sağlık sistemlerinin desteği gerekiyor. Teknoloji zaten var ve ölçeklenebilir de
    Şöyle bir çalışma var: https://www.genomicsengland.co.uk/initiatives/newborns
    Bir de şöyle bir inisiyatif var: https://www.bbc.co.uk/news/articles/c1ljg7v0vmpo#:~:text=Eve...
  • HN’deki rastgele insanlara sormaktansa bir KBB uzmanına sormak daha iyi görünüyor

• Otizm tedavisi konusu her açıldığında, otizmi tedavi etmenin fiilen öjeni olduğu imasını taşıyan çok sayıda yorum geliyor
  Neden bazı şeyleri çocukta düzeltilmesi gereken bir engel olarak görürken, bazı şeyleri birçok açıdan aynı şekilde hayatı zorlaştırabilmesine rağmen insanlığın güzel bir parçası gibi görüyoruz?

  • Otizm bir spektrum bozukluğu ve düşük işlevli otizmi tedavi etmenin tartışmalı olması gerekmediğini düşünüyorum. Ancak yüksek işlevli otizmli kişiler, engelden çok bir kişilik varyasyonu olarak da görülebilir; nörotipik insanlara kıyasla güçlü ve zayıf yönleri farklıdır
    Toplum, yüksek işlevli otizmli kişileri destekleyerek büyük fayda sağlar. Örneğin teknoloji alanında aşırı odaklanma, dar ve derin ilgi alanları, sistemleştirici düşünme avantaj olabilir
    Buna karşılık hemofili gibi genetik hastalıkların akla gelebilecek bir avantajı yoktur
  • İşitme engelliler topluluğunun bir kısmı bu yazıdaki tedaviyi de benzer şekilde öjeni olarak görecektir. Bunu işitme engelli kültürünü silmek olarak değerlendirebilirler
  • Muhtemelen yüksek işlevli otizmli olarak sınıflandırılırım, ama benden daha az şanslı insanlar üzerinde otizmin ne kadar yıkıcı etkileri olabildiğini de gördüm. Kendim otizm tedavisi alır mıydım bilmiyorum, ancak otizm fetal dönemde ya da doğumdan hemen sonra düzeltilebilseydi buna kesinlikle destek verirdim
    Böyle bir tedavinin ne kadar gerekli olduğu, otizmin derecesine ve bozukluğun kişilik oluşumu ve yerleşmesini etkilemeden önce tedavi edilip edilemeyeceğine bağlı
    Ancak otizm gibi zihinsel bozukluklar ile işitme engeli gibi fiziksel hastalıkların etik ağırlığının aynı olmadığını düşünüyorum. Biri kişinin kim olduğunu, diğeri kişinin ne yapabildiğini değiştirir
    Engelin şiddeti de önemlidir. Bu örnekte en iyi yanıt veren çocuklar zaten kötü de olsa duyabiliyordu ve tedaviyle çok daha iyi duymaya başladılar. Ben işitme engelli değilim, ama yıllar içinde biriken işitme hasarımı düzeltecek bir tedavi olsa memnuniyetle alırdım
    Üstelik işin aslına bakarsak öjeni zaten yanımızda ve kendi başına mutlaka kötü de değil. Belirli genetik hastalıkların taşıyıcıları sık sık biyolojik çocuk sahibi olmamayı seçiyor. Tersine, riski göze alanlar da var. Arkasında insanlığı mükemmelleştirmeye yönelik büyük bir komplo yoksa, öjenik seçimler faydalı olabilir

• Son zamanlarda genetik temelli gelişmeler çok görülüyor
  Bunu ileriye taşıyan belirli bir genetik alanı mı var? Eskiden CRISPR/Cas9’dan çok söz edildiğini duyardım; bu gelişmelerin çoğunun temeli o teknoloji mi?
  Teknoloji bu kadar iyiyse, gen düzenlemeyle ilgili birçok hissenin neden ağır darbe aldığını da merak ediyorum. Pek çok gen düzenleme hissesi IPO’dan sonra değerinin %90’ından fazlasını kaybetti

  • Bu tedavinin arkasındaki teknolojinin kendisi yeni ya da zor değil. Mesele güvenlik ve düzenlemede
    İlk gen tedavisi denemelerinde felaket sonuçlar olmuştu ve mevcut tedaviler geçmişteki hataları tekrarlamamaya çalışıyor
    Gen tedavisinin hastalıkları iyileştirme potansiyeli muazzam; ancak özellikle değişikliklerin kalıtsal olabileceği durumlarda sıkı düzenleme gerekiyor ve şimdiye kadar da büyük ölçüde böyle yönetildi

• Örneğin 20 yıl boyunca işitme engelli olarak yaşamış birinin birdenbire işitmesini geri kazanması ne kadar zor olurdu?

  • Bu tedavinin ayrıntılarını bilmiyorum ama işitmeyi tam olarak kullanıp kullanamayacağı, işitmenin ne zaman kaybedildiğine ve işitme kaybının derecesine bağlı.
    Doğuştan duymuyorsa ya da dil gelişimi döneminde, küçük yaşta işitmesini kaybettiyse, uyum sağlaması muhtemelen uzun sürer. Başta her şey sadece gürültü gibi gelebilir; sesleri konuşma seslerinden ayırt etmek için çok eğitim gerekebilir.
    Koklear implantın aksine, beyni dinlendirmek için öylece çıkarıp atmak da mümkün değil.
    İşitmesini daha sonra kaybettiyse ya da artık işitmesi varsa, yeniden duymaya uyum sağlama olasılığı daha yüksek.
  • Bebeklikten beri duymuyorsa, beynin işitsel merkezi fiilen hiç oluşmamış olabilir. Bu durumda sesleri duysa bile onları anlamlı içerik olarak işleme süreci çok az gerçekleşebilir ya da hiç gerçekleşmeyebilir.
    Sonuçta filtreleyip işleyemediği, kakofoni gibi bir ses yığını duymuş olur.
    Ayrıca işiten kişiler, özellikle de yalnızca tek dil kullananlar, duymakla anlamanın aynı şey olmadığını çoğu zaman pek bilmez. Sesin duyulması otomatik olarak anlam oluşacağı demek değildir. Pek çok kişi içgüdüsel olarak daha yüksek sesle ve daha yavaş konuşmaya çalışır ama çoğu durumda bunun pek faydası olmaz.
  • Gerçekten zor. Bazı açılardan görmeyi geri kazanmaktan bile daha kötü olabilir.
    Sese alışık değilseniz rahatsız edici ve yorucu olabilir. Görme de benzer şekilde “fazla” gelebilir ama gözlerinizi kapatıp görsel uyaranları kesebilirsiniz. İşitmede bunu yapamazsınız.
    İşitmeniz normal hassasiyetle geri gelirse, yalnızca kendi vücudunuzdan gelen sesler bile bunaltıcı olabilir.
    Kapatılabilen bir implant cihazı ise daha kolay olur.

• İşitme sorunlarının gerçekten “tedavi” edilmesinin zor olduğunu ve çoğu durumda işitme cihazlarına bağımlı kalındığını hep düşünmüşümdür. Ama bu çalışma gerçekten farklı.
  Kritik proteini onarmak mümkünse, eskiden değiştirilemez görünen durumları da geri döndürme ihtimali doğuyor. Hem çocuklar hem yetişkinler bundan fayda görebilir; bu tür tıbbi ilerlemeler gerçekten etkileyici.

• Regeneron da Şubat 2025’te işitme kaybına yönelik gen tedavisinde olumlu sonuçlar açıkladı: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-de...

• Bu tür tedavilerin işitme engelliler topluluğu tarafından kişisel ve varoluşsal bir tehdit olarak görülegeldiği hemen aklıma geldi.
  Bana açıkça bir engel gibi görünüyor ve işitme engellilerin tedavi olmak istemesi gerektiğini düşünüyorum; ama o tartışmada kabilecilik fazlasıyla sık galip geliyor.

• Kayropraktik’i ortaya atan şarlatan terapistin, omurga manipülasyonuyla işitme kaybını iyileştirdiğine yanlış biçimde inanmış olması aklıma geldi; bu açıdan ilginç. Gerçek bilimsel yöntemin ne kadar güçlü olduğunu gösteriyor.