- Endometriozis, dünya genelinde yaygın olmasına rağmen tanı ve araştırma açısından son derece yetersiz ele alınan kronik bir hastalıktır
- Nedenine ilişkin baskın hipotez olan retrograd menstruasyon teorisi bile yalnızca bazı vakaları açıklar; farklı teoriler bir arada bulunur
- Kansere benzer şekilde genetik ve sonradan edinilmiş mutasyonlar, doku yayılımı, otonom büyüme gibi bazı özellikler gösterse de gerçek kanserden doğrudan ayrımı kolay değildir
- Kesin bir tedavisi yoktur; mevcut girişimler ve ilaç tedavilerinin tümü yönetim (semptom hafifletme) amaçlıdır
- Araştırma fonu belirgin biçimde yetersizdir; engelliliğe uyarlanmış yaşam yılı (DALY) başına NIH fon oranı, başlıca zor tedavi edilen hastalıklar arasında en alt sıralardadır
Giriş
- Halk arasında da zaman zaman ilginç bir hastalık olarak anılan örnekler olsa da, bir hastalığın “ilginç” bulunması açık biçimde tanımlanması güç bir durumdur
- Kızamık, kuduz, Ebola, tetanos gibi hastalıklar; ortaya çıkış mekanizmaları veya hastaya etkileri açısından sıra dışı hastalıklar arasında sayılır
- Endometriozis genelde bu gruba sokulmaz; ancak Harvard Wyss Institute’tan bir araştırmacıyla yapılan konuşma sonrası bunun oldukça tuhaf bir hastalık olduğu yeniden fark edilmiştir
- Biyomedikal alan dışındaki çevrelerde ve sisgender kadınlarla yapılan gayriresmî anketlerde de, endometriozise dair en temel anlayışın bile son derece zayıf olduğu görülmüştür
- Bu nedenle, endometriozis konusundaki anlayış açığını kapatmak amacıyla bu yazı kaleme alınmıştır
Endometriozisin neden ilginç olduğu
Endometriozisin klinik tanımı
- Rahim iç zarıyla (uterine lining) benzer dokunun rahim dışında büyüdüğü bir hastalıktır
- Bu doku yumurtalık, fallop tüpü gibi yakın bölgelerde ya da mesane ve bağırsak gibi daha uzak organlarda yerleşebilir
- Söz konusu doku hormonlar (özellikle östrojen) etkisiyle döngüsel olarak büyür, parçalanır ve kanar; ancak normal endometriumdan farklı olarak kanın dışarı atılacağı bir yol yoktur
- Doku ve kan vücutta hapsolarak şiddetli ağrı, inflamasyon, fibrozis (skar oluşumu), organ yapışıklıkları yaratır
- Bu uzun süreli tekrar eden süreç, kronik ağrı ve infertilite gibi yapısal değişimlere yol açar
Başlıca oluşum hipotezinin yetersizliği
- En yaygın bilinen hipotez retrograd menstruasyon teorisidir; buna göre menstruasyon sırasında endometrium hücrelerinin bir kısmı fallop tüplerinden geçerek karın boşluğuna geri kaçar ve oraya tutunup büyür
- Bu hipotez, anatomik anormallikleri olan kadın gruplarında endometriozis riskinin daha yüksek olmasıyla kısmen desteklenir
- Ancak tüm vakaları açıklama gücü yetersizdir
- Retrograd menstruasyon kadınların %75-90’ında görülürken, gerçek hastalık görülme oranı yalnızca yaklaşık %10’dur
- Endometriumdan uzak çeşitli organlarda (gastrointestinal sistem, akciğer, beyin vb.) doğrulanmış vakalar vardır
- Menstruasyon deneyimi olmayan kızlarda, rahmi olmayan kadınlarda ve sisgender erkeklerde de görülmüştür
- Bu nedenle bu teorinin yanı sıra genetik yatkınlık, bağışıklık sistemi bozuklukları, somatik mutasyonlar, bakteriyel kontaminasyon gibi birleşik hipotezler de öne sürülmektedir
Güncel birleşik patogenez teorisi (özet)
- Sık anılan birleşik model şöyledir
- Sinyal (tohum) hücreleri: Müllerian kökenli embriyonik kök hücreler, dolaşımdaki pluripotent kök hücreler, menstruasyon kanındaki endometrial kök hücreler gibi hücreler “tohum” görevi görür
- İmplantasyon (toprak) ortamı: retrograd menstruasyon, hormon tedavisi, kronik inflamasyon gibi belirli koşullar altında bu tohumlar karın boşluğuna veya başka dokulara yerleşir
- Hayatta kalma ve çoğalma: immün kaçış, anjiyogenez, hormon direnci, somatik ve epigenetik mutasyonların kazanılması sayesinde doku ortamına uyum sağlayıp yaşamını sürdürür
- Ancak embriyonik kök hücre kökeni teorisi ile peritoneal epitel dönüşümü teorisi de kendi sınırlılıklarına ve açıklama eksiklerine sahiptir
- Sonuç olarak, çeşitli etkenlerin heterojen biçimde işlediği karmaşık bir yolak olarak değerlendirilir
Endometriozis ve kanser arasındaki benzerlikler
- Tohum, somatik mutasyonlar, doku yayılımı gibi temel mekanizmalar kanser türleriyle benzerdir
- Gerçekten de endometriozis lezyon dokularında ARID1A, PIK3CA, KRAS, PPP2R1A gibi tipik kanser geni mutasyonları sık görülür
- KRAS mutasyonu örneğinde görüldüğü gibi, mutasyon oranı arttıkça klinik invazivlik ve ameliyat zorluğu da artar
- Tekil bir tümörden (kanserden) farklı olarak ölümcül değildir; morfolojik olarak pürülan ya da diffüz lezyonlar öne çıkar
- Bazı cerrahlar bunu “metastatik kanserden bile daha zor yönetilen” bir durum olarak değerlendirir
Etkin bir tedavinin yokluğu
- Güncel tedaviler hormonlar (oral kontraseptifler, progestinler, GnRH agonistleri vb.) ile döngünün baskılanması ya da cerrahi eksizyon ve yapışıklıkların giderilmesi şeklindedir
- Her iki yaklaşım da tam bir “iyileşme” sağlamaz; yalnızca semptom yönetimine (semptom hafifletmeye) odaklanır
- Hormon tedavisi lezyon boyutunu değiştirmede sınırlı etkiye sahiptir ve ilaç bırakıldığında nüks sıktır
- Cerrahide de 5 yıl içinde nüks oranı %20-45, 8 yıl içinde yaklaşık %40 düzeyindedir
- Gelecekte Warburg Effect temelli metabolik ilaçlar (ör. dichloroacetate), anjiyogenez inhibitörleri gibi seçenekler ortaya çıkıyor olsa da, bunların klinik uygulamaya geçmesi için hâlâ önemli zaman gerekmektedir
Yaygın olmasına rağmen aşırı derecede küçümsenen başlıca hastalıklardan biri
- NIH’ye göre engelliliğe uyarlanmış yaşam yılı (DALY) başına fon oranı, Alzheimer, Crohn hastalığı, diyabet, epilepsi gibi hastalıklarla karşılaştırıldığında son derece düşüktür (ör. 29M:56.6 → 0.5)
- Tanıda ciddi gecikme (ortalama 7-10 yıl), karmaşık ameliyat gereksinimi gibi nedenlerle gerçek görülme sıklığı ve hastalık yükü resmî istatistiklere kıyasla olduğundan düşük görünmektedir
- Vaka incelemeleri, tanı almış hastalara ek olarak yaklaşık %60 oranında ilave tanı konmamış hasta bulunduğunu düşündürmektedir
- Bu hesaba katıldığında, gerçek DALY başına fon oranı 0.2’ye yaklaşır; bu da KOAH’a (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) benzer ölçüde ciddi bir düşüklüğe işaret eder
Sonuç
- Endometriozis; kökeni belirsiz, kansere benzer özellikler taşıyan, yönetimi ve tedavisi yetersiz, yaygın görülen ve araştırma bütçesi yetersiz bir hastalık olarak kendine özgü niteliklerin tümünü barındırır
- Dünya genelindeki kadınların %10’unu (190 milyon kişi) etkilemesine rağmen, NIH bütçesi yılda yalnızca 29 milyon dolardır
- Endometriozisin “ilginçliği”, beklenmedik nedensellikler, karmaşıklık ve yetersiz araştırılmışlık açısından hem merak uyandırıcıdır hem de daha fazla araştırma gereğini gösterir
- Diğer zor hastalıklarda olduğu gibi (kanser, Alzheimer, HIV vb.), ilgi ve yenilikçi araştırma akışına acil ihtiyaç vardır ve potansiyel etkisi de büyüktür
- Bu hastalığın çekici(?) karmaşıklığı bile kendi başına araştırma motivasyonu sağlayabilir; yenilikçi yaklaşımlara ihtiyaç büyüktür
1 yorum
Hacker News görüşü
Tanı konulması zor vakaları her gördüğümde hep şaşırıyorum. Endometriosis, OP'nin işaret ettiği gibi bunun en tipik örneklerinden biri. Eskiden New York Times Magazine'de tıbbi vaka incelemeleri serisi vardı; hastalar birçok bölüm ve uzmana gidip yine de yanıt bulamadan sürünür, sonra bir tanıdığın teyzesinin Johns Hopkins'te tanıdığı bir doktor vardır da iş bir mucize gibi çözülürdü. Bu sorun özellikle kadın hastalarda daha belirgin görünüyor. Bunun neden olduğunu bilmiyorum. Doktorların sistemden tükenip ilgisinin azalması, kibirli olup hastayı iyi dinlememesi, tanıyı fazla basitleştirmesi, kadın hastalıkları konusunda bilgi eksikliği ya da bazen tıp dünyasındaki cinsiyetçilik yüzünden olabilir diye düşünüyorum. Sonuçta bu, hastaları “Dr Google”a bağımlı hale getiriyor ve bazen sahte tedavilere kadar sürükleyebiliyor. Bunun iyi bir şey olduğu söylenemez
Sebep açık. Hastalar birer gizem gibi ele alınmıyor; tekrar eden Jira ticket'ları işler gibi hızla geçiliyor. Sistem sıradan vakaların %90'ını kapsayacak şekilde tasarlanmış. Geri kalan %10'a giriyorsanız doğru düzgün karşılık bulmanız zor. Sağlık hizmeti şirketleri ve sigorta firmaları türlü metrikler dayatıyor, doktor da ona göre hareket ediyor. Tıbbi hata endişesi varsa, doktor sadece Epic sistemindeki protokolü okumaya yöneliyor. Bu yapıda bunun olması kaçınılmaz
Partnerim de şu an tam bunu yaşıyor. Benim deneyimimde doktorların çoğu ya tanıyla ilgilenmiyor ya da ilgilenecek zamanı ve motivasyonu yok; ayrıca “o benim işim değil” tavrı çok yaygın. Birçok uzmana gidiyorsunuz, semptomları dinlemeleri 2 dakika sürüyor, sonra “bir kan tahlili yapalım” deyip önceki 5 doktorun zaten yaptığı testleri tekrar ediyorlar. Kan tahlilinde bariz bir anormallik çıkmazsa da “bilmiyorum, başka bir uzmana gidin” deyip bırakıyorlar. Aile ya da tanıdık aracılığıyla önerilen doktorların işe yaramasının nedeni, o doktorun hastayla insani bir bağ ya da çıkar ilişkisi kurup biraz daha özen göstermesi. Mevcut sistem doktoru çok hasta görmeye maddi olarak teşvik ediyor ama hastayı iyileştirmeye neredeyse hiç teşvik vermiyor. Gerçek tedavi yapısı fiilen doktorun “meslek ahlakına” bırakılmış durumda
Ön saftaki sağlık hizmeti, “önce şunu bir dene” türü zaman kazandıran kestirme yollarla işliyor. Her bir hastayı tek tek bir fault tree gibi ayrıştırmak yerine, EMR ve denetim sistemiyle 80/20 kuralına odaklanacak şekilde önyargı oluşuyor. Fiilen sağlık hizmetini büyük şirket yardım masasına dönüştürüyor. Ailemden biri baş ağrısıyla hastaneye gitmişti ve o %1'lik ihtimal olan beyin tümörüne sahipti. Önce sadece tansiyon yüksek diye geçiştirildi, sonra belirtiler hafifçe değişince CT çekildi ve 8 haftada tanı kondu. Ama melanoma için 8 hafta çok uzun bir süre. Gerçekte baş ağrısı olan hastaların %99'unda neden tansiyon ya da başka yaygın şeylerdir. Bin baş ağrısı hastasında o 5 kişiyi bulmak için CT çekerseniz, başka 50 kişide farklı komplikasyonlar çıkabilir. Doktoru büyük şirket help desk operatörü gibi düşünmek ve ağları iyi kullanmak gerekiyor. Paran yoksa ya da çevrende böyle bağlantılar yoksa sonuçlar iyi olmayabilir
Nadir hastalıkları teşhis etmenin gerçekten zor olduğunu düşünüyorum tabii ki endometriosis yaygın olabilir. Ben bile kendi işimde nadir bug'ları bulmakta zorlanıyorum; insan bedenindeki sorunu bulmanın çok daha zor olduğunu tahmin edebiliyorum
Kanada sağlık sisteminde bir yıldan uzun süre süründükten sonra Secondary Hypogonadism yaşadım. Testosterone seviyem sayısal olarak “normal”di ama zihnim bulanıktı, yorgundum ve hiç libido yoktu; yani belirtiler çok açıktı. Birçok doktor gördüm, çoğu ya geçiştirdi ya da “psikolojik, spor yap” dedi. Benim BMI değerim sağlıklıydı ve yeterince de egzersiz yapıyordum. Arada bunu ciddiye alanlar oldu ama onlar da ek test istemedi. Sonunda pes edip özel bir üroloğa gittim; hemen ileri testler istedi ve neden netleşti. HCG yazıldıktan sonra bir ay içinde yeni bir insana dönmüş gibi oldum. Bütün semptomlar kayboldu ve hormon değerlerim de normale döndü. Hasta “normal” değerler gösterse bile açıkça iyi değilse, keşke biraz daha dikkatle dinlense
Yakınımdan biri ağır endometriosis yaşadı. O kadar acı çekiyordu ki 100 metre bile yürüyemiyor, yataktan çıkamıyor, yemek yiyemiyor ve 20 kilo veriyordu. Hastalık öyle ağırlaştı ki hayatını tehdit etmeye başladı ve ancak histerektomiden sonra hayatı normale döndü. Elbette bunun sonucunda erken menopoza da girdi. Her hasta bu kadar ağırlaşmaz ama kimse o “şanssız” vakalardan biri olup olmayacağını bilemez. Tanı aldıysanız yaşam kalitenizi düşünerek geleceği planlamanız gerekir. Hamile kalmanız gerekiyorsa bunu mutlaka önceliklendirin. Endometriosis kısırlığı etkileyebilir ve gebelik semptomların hafiflemesine yardımcı olabilir. Ameliyat semptomları geçici olarak iyileştirebilir ama cerrahın becerisine göre çok fark eder. Sizi iyi dinleyen iyi bir cerrah bulmanız gerekir. Ayrıca iç dokular birbirine yapışabilir ya da ameliyat sonrası skar dokusu yüzünden içerisi daha da birbirine dolaşabilir. Yumurtalıklarda kalsifikasyon oluşması gibi, tedavi süreci biraz karmaşık olabiliyor lazerle yakma gibi. Belirtiler günlük yaşamı sürdüremeyecek kadar ağırsa histerektomiyi ertelememek gerekir. Başkalarının sözüyle acıya katlanmayın; zamanında karar verin derim
Birden çok dil konuşurken fark ettiğim ilginç şeylerden biri, ülkeden ülkeye Google'da tıbbi bilgi aradığınızda farklı hatta çelişkili tavsiyeler çıkabilmesi. Örneğin adet döneminde cinsel ilişki konusunda Japonya'da endometriosis bağlantısı nedeniyle kaçınılması öneriliyor, ama İngilizce konuşulan dünyada bu konuda neredeyse hiç bilgi yok ve sorun da edilmiyor. Adet sırasında cinsel ilişki ile kısırlık arasındaki bağlantı hakkında da İngilizce çok az şey var, Japoncada ise çok daha fazla bilgi çıkıyor
Bu tür örnekler çok yaygın. Özellikle çocuk bakımı konusunda ülkeden ülkeye çelişkili öneriler var. İngiltere'de ek gıdaya 6. ayda başlanır deniyor, Fransa'da 3-4. aydan itibaren başlanmalı deniyor. Bebeğin odasının sıcaklığı konusunda İngiltere 16 derece diyor, Fransa 19 derece, Kuzey ülkeleri bebekleri dışarıda uyutuyor, Macaristan ise 25 derecenin uygun olduğunu söylüyor. Sağlık konusundaki ortak “bilgimizin” önemli bir kısmı neredeyse nesilden nesile aktarılan halk bilgisi. Çünkü çoğu zaman ya hastanın sağlıksız durumu vardır ya da kişi öznel deneyimini iyi anlatamaz; bu yüzden sinyalle gürültüyü ayırmak zordur
Ureaplasma Parvum da buna benzer. Bazı ülkelerde ciddi bir STD olarak ele alınıyor ama ABD'de neredeyse hiç STD olarak anılmıyor, bu yüzden teşhis ve tedavi olmak da zor. Ayrıntılar için buraya ve buradaki arka plan özetine bakabilirsiniz
Arjantinli bir arkadaşım “çok sıcak içecekler içersen kansere yakalanırsın” diye ısrar edip bana Vikipedi'nin İspanyolca maddesini göndermişti. Bunun kültüre göre değişen sağlık “sağduyusu”ndan mı kaynaklandığını, yoksa benim kaçırdığım bir şey mi olduğunu merak ediyorum
Güvendiğimiz “uzlaşılmış bilim”in büyük kısmının aslında dil ve bölgesel kültür içinde tekrarlanıp durmaktan kaynaklandığını yeniden fark ettiriyor
Hamilelik/doğum/çocuk bakımıyla ilgili konularda ülkeler arası halk bilgisi farkları özellikle fazla. Batı'da hamileyken sushi asla yenmemeli deniyor ama Japonya'da sushi sağlıklı bir besin olarak aktif biçimde öneriliyor. ABD'de bebeklere yer fıstığı verilmemesi söylenirken İsrail'de yer fıstıklı atıştırmalıklar ilk verilen yiyeceklerden biri
‘Retrograde menses’ teorisi tartışmasına ilişkin olarak, CML nedeniyle kemik iliği nakli olmuş bir kadın vardı; sonra apandisit sanılıp ameliyata alındı ama aslında endometriosis olduğu ortaya çıktı. Daha da şaşırtıcı olan, patoloji sonucunda kemik iliği nakliyle gelen XY kromozomlarının nakledilen bölgede bulunmasıydı. Kemik iliği nakli hastalarında verici DNA'sının vücudun çeşitli bölgelerine yerleşebildiği biliniyor ama bu vakada endometriosis'in de nakledildiğini kanıtlamıyor
Kız arkadaşımda da endometriosis var. Şimdiye kadar pek okumamıştım ama bu yazı sayesinde öğrenmiş oldum, o yüzden minnettarım. Aslında bu, kadın sağlığının birçok alanında sık görülen bir hikâye. Araştırma fonu yetersiz ve araştırmanın kendisi ihmal edilmiş durumda. Kadınların STEM'e ya da siyasete katılımını engelleyen toplumsal yapı bunun ana nedenlerinden biri ve bu engeller hâlâ var. Yazının sonunda doktoralı insanları bu sorunlara daha çok ilgi göstermeye teşvik eden teşviklerden söz edilmesini beğendim
Belki birine faydalı olur diye paylaşıyorum. Bununla ilgili bir makale var; Fusobacterium adlı bakterinin rahim dokusuna nüfuz etmesinin endometriosis gelişimiyle ilişkili olduğunu öne sürüyor. Makale bağlantısı
Çok ilginç bir konu. Bu yazıyı keyifle okuduysanız, yakın zamanda Hacker News'te paylaşılan prostat üzerine derinlemesine makaleyi de öneririm. Sonu daha umutlu ve daha mutlu hissettiriyor
Makalede cerrahi yaklaşımlar arasındaki önemli fark çok yüzeysel geçmiş. Jinekologların %90'ından fazlası sadece hastalıklı dokuyu yakarak yok etme yöntemiyle eğitilmiş. Son yıllarda ise hastalığın yapıştığı çevre dokuları da genişçe çıkaran eksizyon tekniğinde uzmanlaşmış cerrahlar ortaya çıktı. Hastalıklı doku çoğu zaman sadece yüzeyde olmuyor, derine işliyor; bu yüzden basit yakma yöntemi çim biçmek gibi, tekrar çıkıyor. Eksizyonun başarı oranı biraz daha yüksek ama o da her derde deva değil
Doğumun gizemi ve rahim içindeki “savaş” düşünülünce, bu kadar karmaşık bir sistemin bu kadar iyi çalışması şaşırtıcı. Gebelik semptomları hafifletebilir ama tedavi etmez. Doğum oranlarındaki düşüşün endometriosis artışıyla ilişkili olup olmadığını da düşünmeye değer. Bununla ilgili şu yazıya bakın
Makalede buna değinildi mi bilmiyorum yazı tarzı sinir bozucuydu, yarıda bıraktım ama endometriosis'in kalıtsallığı yüksek. Eşimin iki teyzesinden birinde endometriosis vardı ve diğer iki teyzenin kızlarının ikisinde de eşim dahil aynı hastalık görüldü. Kısırlığın nedenlerinden biri de bu; eşim de teyzesi de infertildi ve yumurtaların zarar görmesi gebeliği zorlaştırabiliyor. Çoğu üreme endokrinolojisi uzmanı endometriosis'i tedavi edilemez görmüyor gibi. Ameliyatın yaklaşık %1 yan etki oranı bana çok yüksek gelmiyor. Nüks oranı hastanın durumuna ve erken tanıya göre değişiyor. Eşim 20'li yaşlarının sonlarında laparoskopiyle ameliyat oldu ve çok zor geçmedi. 15 yıl sonra başka bir nedenle histerektomi oldu ama hastalık geri dönmedi