Tylenol'ün karaciğer toksisitesini azaltıp etkinliğini artırmaya yönelik moleküler modifikasyon araştırması

• Yaygın olarak kullanılan ağrı kesici asetaminofen (Tylenol), kullanım ölçeği çok büyük olduğu için karaciğer toksisitesi sorunu da büyüktür; bu nedenle daha güvenli bir formunu bulmaya yönelik araştırmalar önem taşır
• ABD'de her hafta 60 milyondan fazla kişi tarafından kullanılan bu ilaç, ABD'de akut karaciğer yetmezliğinin başlıca nedenidir ve dünya genelinde karaciğer naklinin ikinci en yaygın nedenidir
• Chloe Yehwon Lee, molekülün benzen halkasını değiştirme yoluyla toksisiteyi azaltıp ağrı giderici etkiyi koruma veya artırma olasılığını araştırıyor
• Modifiye edilen moleküllerin ağrı kesici kapasitesi ve toksik etkileri önce bilgisayar modeli ile değerlendirildi, ardından aday moleküllerden biri belirlenip sentezlendi
• Yeni molekül, daha güvenli ve daha etkili bir asetaminofen formuna giden erken aşamalı bir adım olarak görülebilir

---

Asetaminofenin karaciğer toksisitesi sorunu

• Chloe Yehwon Lee, Plano East Senior High School öğrencisi ve Regeneron Science Talent Search kimya projesinde asetaminofenin karaciğer toksisitesini azaltmanın yollarını araştırdı
• Tylenol olarak da bilinen asetaminofen, ABD'de her hafta 60 milyondan fazla kişi tarafından kullanılan bir ağrı kesicidir
• Aynı ilaç, ABD'de akut karaciğer yetmezliğinin başlıca nedenidir; dünya genelinde ise karaciğer naklinin ikinci en yaygın nedenidir

Moleküler yapıyı değiştirmeye dayalı yaklaşım

• Araştırma, asetaminofen molekülünün benzen halkasında kimyasal değişiklikler yapma yaklaşımına odaklanıyor
• Chloe, modifiye moleküllerin ağrı giderici kapasite ve toksik etki açısından hangi özellikleri gösterdiğini doğrulamak için bilgisayar modeli geliştirdi
• Proje posteri View Poster bağlantısından görülebilir

Aday molekül ve olasılıklar

• Chloe, modifiye edilmiş asetaminofen moleküllerinden birini belirleyip sentezledi
• Bu molekül, orijinal asetaminofene kıyasla daha düşük karaciğer toksisitesine sahip olabilir ve ağrı giderici etkisi de daha iyi olabilir
• Daha güvenli ve daha etkili bir asetaminofen formu geliştirmek için ilk adım olabilir

Chloe Yehwon Lee'nin faaliyetleri

• Chloe, okul orkestrası programının başkanı ve Greater Dallas Youth Orchestra'da birinci keman olarak görev yapıyor
• Okulun Girls in STEM kulübünü kurdu ve başkanlığını yürütüyor
• Birden fazla orkestrada sahne almış, ödüllü bir kemancı ve küçük yaştaki öğrencilere keman öğretme deneyimine sahip
• Okulun Ensembles for Elderly grubunda yer alıyor; assisted living ve memory care center tesislerinde performans sergiliyor

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Asetaminofenin terapötik indeksinin düşük olması bana hep tuhaf gelmiştir. Etki edecek kadar aldığınızda karaciğer yetmezliğinin eşiğine geliyormuşsunuz gibi; özellikle alkol aldıysanız daha da riskli.
  Şahsen bende pek işe de yaramıyor, aldığımda neredeyse hiçbir şey hissetmiyorum; yine de dünyada en sık kullanılan ilaçlardan biri olması ilginç.

  • Etki açısından oldukça sevdiğim bir ilaç; baş ağrısı ve eklem ağrısında bende gerçekten iyi işe yaradı.
    Ancak nispeten yakın tarihli Alzheimer riski olasılığına dair araştırma beni endişelendiriyor: Düzenli parasetamol kullanan katılımcılarda tüm nedenlere bağlı yeni demans riski, kullanmayanlara göre daha yüksek bulunmuş (adjusted HR 1.18); ibuprofen için ise anlamlı bir ilişki saptanmamış.
    Bu kanıtın ne kadar güvenilir olduğunu, çalışmaları yeterince takip etmediğim için bilmiyorum; ama benzer sonuçlar gösteren başka çalışmalar da var. Parasetamolün empatiyi bastırmak gibi ruh hâli üzerinde de etkileri olduğu söyleniyor; bireysel düzeyden ziyade, milyonlarca insanın empati yetisinin köreldiği bir toplumu hayal etmek daha ürpertici.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
  • Terapötik indeks konusunda endişelenmek biraz tuhaf bir ölçüt. Bu indeks, etki ile toksisite arasındaki dengeye bakan bir sayı.
    Asetaminofen etkili bir ağrı kesicidir; sadece yüksek dozlarda toksiktir. Düşük şiddette ağrılar için tam yerindedir, bağımlılık yapmaz ve NSAID’ler gibi uzun vadeli sorunları büyük değildir; popüler olmasının bir nedeni var.
  • Sende işe yaramamasına üzüldüm ama şahsen bu kadar tutarlı ve öngörülebilir etki eden çok az ilaç gördüm. Çocuklarım küçükken ateşleri çıktığında, yaklaşık 25 dakika içinde neredeyse istisnasız düşerdi.
    Elbette çok fazla ilaç deneyimlemiş değilim; belki bu kadar net çalışan daha birçok ilaç vardır.
  • Birleşik Krallık’taki Calpol, çocuklar için sıvı parasetamol; ateşli çocuklarda gerçekten çok iyi işe yaradı. Çocukları götürdüğümüz her doktor, ateşi düşürmede çok yardımcı olduğu için gereksiz yere dayanmaya çalışmamamızı söyledi.
  • İki tablet benim baş ağrımda çok iyi işe yarıyor ama sonuç kişiden kişiye değişir. Karaciğer hasarı riski bölgesi kabaca tek seferde 14 tablet civarı; alkol aldıysanız daha azı bile tehlikeli olabilir.
    Duyduğuma göre asetaminofen aşırı dozundan ölmek oldukça acı verici bir yolmuş.

• Aynı web sitesi, mükemmel basılı dergi Science News’i de yayımlıyor; en üst düzey bilim haberciliğini evinize gönderiyor. Babam, mavi LED’in icat edildiği dönemlerden beri aboneydi ve o haberi Science News’te okuduğumu hatırlıyorum.
  Bilimi seviyorsanız şiddetle tavsiye ederim.

  • Science News çocukluğumun büyük bir parçasıydı. Üvey babamın babası aboneydi; her sayı hafifçe kullanılmış hâlde bize aktarılırdı. Binlerce eski sayımız var.

• Bu yarışmada ilk 10’a bile girememiş: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
  Yine de bu çocuklar kelimelerle anlatılamayacak kadar etkileyici ve ben olsam bu öğrenciye birincilik ödülünü verirdim. Büyükbabamın son günlerinin morfinin etkisiyle elinden alındığını gördüğümden beri, çok daha etkili narkotik olmayan ağrı kesiciler olmasını hep dilemişimdir.

  • https://www.societyforscience.org/press-release/regeneron-is...
    İlk 4’e girip 600 dolar mı almış? Toplam 9 milyon dolar ödül dağıtıldı başlığına kıyasla programın işleyişi ve sayfa düzeni kafa karıştırıcı.
  • Tersinir bilişim, malzeme bilimi, genetik araştırmalar… lise öğrencilerinin bu seviyede işler yapması inanılmaz.
  • Bunların muhtemelen onun son günleri olmama ihtimali yüksek. Modern tıp hayatı yapay olarak sürdürmüştü; böyle son günler ölümün doğal bir parçası değil.
  • Morfinin, bağımlılık ve yoksunluk belirtileri dışında insan vücudunda sağlık hasarına yol açmadığını sanıyordum.
  • Ben morfinin aşırı ağrı ve yaşam sonu bakımında kontrollü bir ilaç olarak kullanılmasından yanayım. Gerçekten işe yaradığını gördüm; ameliyat sonrası bana da uygulanmıştı.
    Kardeşim fentanyl’in en iyisi olduğunu savunuyor. O da kontrollü ortamlarda şaşırtıcı derecede etkili olabilir.

• Bu yalnızca simülasyonda değil de gerçek dünyada da çalışıyorsa inanılmaz havalı olur. Yazarın 17 yaşında olması da şaşırtıcı.

  • Aile işine girmekte yanlış bir şey olduğu anlamına gelmez ama bu öğrencinin babasının UT Tyler’da biyokimya doktoru olması tamamen tesadüf değil.
  • Böyle makaleleri görmek bazen okumayı bile zorlaştırıyor. Benim çocuklarım da çok zeki ama bu kız onların yaptıklarının 1000 kat önündeymiş gibi, hatta benim yaptıklarımın da 1000 kat önündeymiş gibi geliyor.
    Belki sadece impostor sendromudur ama böyle yazıları okuyunca bazen hayatta yetersiz kalmışım gibi hissediyorum. Yine de iş yerinde çalışma arkadaşlarım arasında üst sıralardayım ve bir sağlık hizmeti sağlayıcısı olarak müşterilerimin hepsinin beni aradığını bildiğim için iyi iş çıkardığımı da biliyorum. Bazen bu dünyada nasıl bir iz bırakacağımı merak ediyorum.
  • Bu öğrenci kemanı da çok iyi çalıyor.

• Ir kullanan kilit sentez adımının, ben mezun olup kimyadan ayrıldıktan sonra yayımlanmış olması boşuna yaşlanmışım gibi hissettirdi :)
  17 yaşındaki birinin gösterdiği kimya seviyesi gerçekten etkileyici. Ben kimya okurken böyle bir proje ve sentez, yüksek lisans tezinin bir parçası olabilirdi. Sentezin tamamını gerçekten kendi yapıp yapmadığını merak ediyorum; bu düzey epey deneysel beceri gerektirir ve en önemlisi, tüm bunları hangi laboratuvarda yaptığını da merak ediyorum.
  Herhangi bir üniversite böyle erken gelişmiş bir yeteneği kazanmaktan memnun olur.

• Bir lise öğrencisi için etkileyici, ama bu Tylenol'e bir koruyucu grup eklenmiş gibi görünüyor. Bir şeyi mi kaçırıyorum?
  Düzenleme: Bulanık olsa da silyl ile modifiye edilmiş Tylenol'ün hesaplamalara göre TRPV1'e iyi bağlanacağının öngörüldüğü anlaşılıyor. Benim gördüğüm kadarıyla tüp içi deney ya da hayvan deneyi yoktu. İlginç olabilir, ama diethylethynylphenylsilyl grubunun Lipinski kriterlerine ne kadar uyacağını bilmiyorum; pek uyacak gibi de gelmiyor
  Düzenleme: aspirin değil, Tylenol

  • aspirin değil, Acetaminophen. N-acetyl-para-aminophenol(APAP) ya da paracetamol olarak da bilinir
  • İyi yorum. Buraya birkaç soru daha eklemek isterim
    Bu aşamalar ne kadar pahalı? Laboratuvarda birkaç mikrogram üretilebilecek ileri düzey adımlar gibi görünüyor; endüstriyel üretime ölçeklenebilir mi bilmiyorum
    Neden karbon değil de silikon? Docking'i daha iyi mi engelliyor, orbital enerji düzeylerini daha iyi mi oynatıyor, posterde iddia edildiği kadar güvenli mi?

• Farmasötik kimya uzmanı değilim, ama nispeten karmaşık ve düşük verimli reaksiyonlardan oluşan bir zincir gibi görünüyor. Bu durumda bu ürünün fiyatı reçetesiz satılan ilaç için makul seviyenin üstüne çıkmaz mı?

  • Başlangıç maddesi neredeyse bedava sayılır. ABD jenerik fiyatlarıyla bir dozun perakende fiyatı yaklaşık 2-4 sent. Ağrı kesici kullanımımın çok yüksek olmadığını düşünürsek, toksisite azalacaksa bunun 10 katını da ödemeye razı olurum
    Ayrıca doğrulanmış reaksiyonların mutlaka en maliyet etkin sentez yolu olduğunun garantisi yok
  • Yüksek fiyatla piyasaya çıkarsa doğrudan rekabet etmekten ziyade toksisite riski taşıyan grupları hedefler gibi geliyor

• Hayatım boyunca sık sık, neredeyse her gün baş ağrısı yaşadım. On yaş doğum günüm civarında çekilmiş bir fotoğrafım bile var; başımı tuttuğumu görünce başımın ağrıdığını anlayabiliyorsunuz. Baş ağrılarının niteliği ve şiddeti zamanla değişti
  20'li yaşlarımda Excedrin'i, yani acetaminophen + caffeine'i keşfettim ve şaşırtıcı biçimde gerçekten çok işe yaradı. O dönem yaşadığım baş ağrılarının çoğu tek hapla yaklaşık 15 dakika içinde geçiyordu
  Ama 30 yaş civarında artık etkili olmamaya başladı ve şimdi belirgin bir etkisi yok. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen, Tylenol 3 de etkili olmuyor

  • Çeneyi sıkma alışkanlığından kaynaklanan baş ve boyun kası gerginliğini eledin mi merak ediyorum. Kaslara Botox enjeksiyonu yaptırıp yaptırmadığını ya da bir migren uzmanına görünüp görünmediğini de merak ediyorum
  • Trajik. Hassas tıp gerekiyor gibi görünüyor, ama o devrim hâlâ hızlı gelmiyor hissi veriyor
  • Tıbbi tavsiye değil, yalnızca teorik bir değerlendirme. Gerçek bir doktora, nöroloğa ve migren uzmanına görünmelisin
    Akut/atak kesici ağrı kesiciler kullanmış gibi göründüğün için ilaç aşırı kullanım baş ağrısı güçlü bir ihtimal. Excedrin aspirin, acetaminophen ve caffeine kombinasyonu; aspirin ve acetaminophen sırasıyla COX ile ilişkili yolları ve inflamasyon/ağrı sinyallerini azaltma yönünde etki ederken, acetaminophen AM404 üzerinden CB1, TRPV1 ve serotonerjik inen inhibisyonda da rol oynayabilir. caffeine ise adenosine antagonizması, beyin damarlarında daralma ve yardımcı analjezik etki sağlar
    aspirin tek başına ve Tylenol-3 tek başına işe yaramıyorsa basit COX mekanizmalı bir baş ağrısı olma olasılığı düşük; caffeine'in adenosine/damar etkilerine ihtiyaç duyulmuş olabilir. Etkinin kaybolması CB1/TRPV1, adenosine, serotonin ve opioid yollarında duyarsızlaşmaya işaret ediyor
    Önce gerçek bir doktorla ilaç aşırı kullanım baş ağrısını ele almak gerekir; sonrasında amitriptyline gibi TCA koruyucu tedaviler, CGRP inhibitörleri veya gepant'lar, karmaşık kronik günlük baş ağrısı söz konusuysa Botox da düşünülebilir. Nadir bir seçenek olarak Ditan/Lasmiditan da var, ama ilaç aşırı kullanım baş ağrısı nedeniyle kaçınmak daha iyi olabilir
    Doktora sorulacak noktalar baş ağrısının zonklayıcı mı yoksa künt ve sıkıştırıcı mı olduğu, stresle başlayıp başlamadığı, tek taraflı mı çift taraflı mı olduğudur. Sonraki adım olarak bir nöroloji randevusu alıp muayeneden önce baş ağrısının başlangıç ve bitiş saatlerini, şiddetini, yerini ve karakterini, bulantı/ışık hassasiyeti gibi eşlik eden belirtileri, tetikleyicileri, denenen rahatlama yöntemlerini ve etkilerini ayrıntılı biçimde kaydeden bir baş ağrısı günlüğü tutmak iyi olur

• Acetaminophen'i N-acetylcysteine ile birlikte paketleyip o metabolizma sınırını aşmak mümkün olmaz mı?

  • Sorun N-acetylcysteine'in tadının ve kokusunun berbat olması. Osuruk ya da çürük yumurta gibi kokar ve yan etki olarak sık sık bulantı ile kusmaya yol açar
    İnsanların büyük çoğunluğu acetaminophen'i güvenle kullanır ve acetaminophen'in kendisinin çok fazla yan etkisi yoktur. Çok az sayıdaki akut zehirlenmeyi önlemek için çok sayıda insanın ilacı alma deneyimini daha tatsız hâle getirmiş olursunuz
    Muhtemelen öyle yapılırsa kullanıcıların çoğu örneğin ibuprofen'e geçer; ibuprofen aşırı dozda daha az akut toksik olsa da uzun süre normal dozlarda kullanıldığında mide ve böbrek üzerinde çok daha yüksek kronik toksisiteye sahiptir. Genel toplamda bunun net zarar bile olabileceğini düşünüyorum
  • Bunu hep merak etmişimdir. Belki de insanların daha fazla almasına yol açar diye olabilir

• Eskiden bana sunum yapan şu ilaç şirketini hatırlattı
  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics