İki proteini birleştirerek kanser hücrelerinin kendi kendini yok etmesini tetikleyen molekül
(med.stanford.edu)- Stanford Medicine araştırmacıları, her gün yaklaşık 60 milyar hücreyi ortadan kaldıran doğal hücre ölümü süreci apoptozu kanser hücrelerine geri getirerek tümörlerin kendi kendine ölmesini sağlayan bir yaklaşım geliştirdi
- Temel fikir, normalde birlikte çalışmayan BCL6 ve CDK9 proteinlerini yapay olarak birleştirip BCL6’nın kapattığı apoptoz genlerini yeniden açmak
- Laboratuvardaki diffüz büyük B hücreli lenfoma hücrelerinde yüksek etki gösterdi ve 859 kanser hücresi türü üzerinde yapılan testte yalnızca bu lenfoma hücrelerini öldürdü
- Sağlıklı farelerde belirgin toksik yan etki görülmedi, ancak BCL6’ya bağımlı bazı sağlıklı B hücreleri de ortadan kaldırıldı; lenfomalı farelerdeki antikanser etkisi ise hâlen değerlendiriliyor
- BCL6’nın 13 apoptozu teşvik eden gen üzerinde etkili olması, aynı anda birden fazla ölüm sinyali verebilme olanağı sunuyor; ancak bunun tedavi direncinden kaçınıp kaçınamayacağı henüz doğrulanmadı
Kanser hücrelerinin hayatta kalma bağımlılığını ölüm sinyaline çeviren yaklaşım
- Stanford Medicine araştırmacıları, hücrelerin doğal olarak ortadan kaldırılma süreci olan apoptozu kanser tedavisinde kullanmaya yönelik bir moleküler strateji geliştirdi
- İnsan vücudu her gün yaklaşık 60 milyar hücreyi apoptoz ve yenilenme süreçleriyle ortadan kaldırır
- Bu hücreler çoğunlukla kan hücreleri ve bağırsak hücreleridir ve yerlerine yenileri gelir
- Yeni bileşik, 4 Ekim’de Science’ta yayımlanan makaleyle duyuruldu
- Mevcut kemoterapi ve radyasyon tedavileri bazen yalnızca kanser hücrelerini değil, birçok sağlıklı hücreyi de öldürebilir
- Bu yaklaşım, hücrelerin seçici öz-yıkım kapasitesinden yararlanmak için normalde birbiriyle ilişkili olmayan iki proteini birbirine bağlayan bir moleküler yapıştırıcı kullanıyor
BCL6 ile CDK9’u birleştirerek lenfoma hücrelerini öldürmenin mantığı
- Hedef proteinlerden biri olan BCL6, mutasyona uğradığında bir kan kanseri olan diffüz büyük B hücreli lenfomaya yol açar
- BCL6, kanseri tetikleyen bir protein olan onkogen (oncogene) olarak da adlandırılır
- Lenfomada mutasyona uğramış BCL6, apoptozu teşvik eden genlerin yakınındaki DNA’ya yerleşerek bu genleri kapalı tutar
- Bu etki, kanser hücrelerinin ölmemesini sağlayan özelliğin korunmasına yardımcı olur
- Araştırmacıların geliştirdiği molekül, BCL6’yı CDK9 adlı bir proteine bağlıyor
- CDK9, gen aktivasyonunu katalizleyen bir enzim olarak işlev görüyor
- Bağlanan CDK9, BCL6’nın normalde kapalı tuttuğu apoptoz genleri kümesini açıyor
- Birçok hedefe yönelik tedavi kanser hücresinde aktifleşmiş sinyalleri kapatırken, bu yöntem kanser hücresinin hayatta kalmak için bağımlı olduğu unsuru kullanarak apoptoz sinyalini açıyor
- Mevcut yaklaşımlar çoğu zaman kanserin belirli itici faktörlerini baskılamaya odaklanır
- Bu yöntem ise o itici faktörü kanser hücresini öldüren bir sinyale dönüştürmeye odaklanır
Deney sonuçları ve özgüllük
- Laboratuvar testlerinde bu molekül, diffüz büyük B hücreli lenfoma hücrelerini yüksek etkinlikle öldürdü
- Sağlıklı farelerde belirgin toksik yan etkiler gözlenmedi
- Ancak BCL6’ya bağımlı belirli türdeki sağlıklı B hücreleri de ortadan kaldırıldı
- Araştırmacılar şu anda diffüz büyük B hücreli lenfomaya sahip farelerde, canlı organizma içinde kanser hücrelerini temizleme yeteneğini değerlendiriyor
- Bu teknoloji, hücre içinde doğal olarak bulunan BCL6 ve CDK9’a dayandığı için lenfoma hücrelerine karşı oldukça özgül görünüyor
- BCL6 proteini yalnızca bu tür lenfoma hücrelerinde ve belirli türdeki B hücrelerinde bulunuyor
- 859 kanser hücresi türü üzerinde yapılan laboratuvar testinde bu kimerik bileşik yalnızca diffüz büyük B hücreli lenfoma hücrelerini öldürdü
Direnç olasılığı ve sonraki adımlar
- BCL6 normalde 13 apoptozu teşvik eden gen üzerinde etkili olur
- Aynı anda birden fazla apoptoz sinyali verilmesi, kanserin direnç geliştirmeye fırsat bulamadan hayatta kalamamasını sağlayabilir
- Bu olasılık henüz test edilmeyi bekliyor
- Kanser, tek bir zayıf noktayı hedefleyen tedavilere hızla uyum sağlayabilir ve bazı tedaviler kanser hücrelerini tamamen öldürmek yerine yalnızca büyümelerini durdurabilir
- Gerald Crabtree ve Nathanael Gray, Stanford Cancer Institute bünyesinde yer alıyor ve bu molekül ile daha önce geliştirilen benzer molekülü daha fazla test etmeyi amaçlayan biyoteknoloji girişimi Shenandoah Therapeutics’in ortak kurucuları
- Amaç, klinik deneylerin başlatılmasını destekleyecek yeterli preklinik veriyi toplamak
- Araştırmacılar ayrıca, çeşitli kanserleri tetikleyen onkogen Ras dahil olmak üzere başka kanser itici proteinleri hedefleyen benzer moleküller geliştirmeyi planlıyor
1 yorum
Hacker News yorumları
Yorumlarda epey alaycılık olmasını anlıyorum, ama bu araştırma gerçekten harika ve yeni bir yaklaşım gibi görünüyor
Tarihsel olarak kanser tedavileri, kanser hücrelerinin hızlı bölünmesine ve normal hücrelere göre strese daha az dayanabilmesine dayanarak, tüm hücreler için toksik olan kemoterapi ve radyasyon kullanageldi
Son on yıllarda, kanser hücresi büyümesine yardımcı olan belirli proteinleri engelleyen ya da bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini öldürmesini engelleyen proteinleri bloke eden hedefe yönelik tedaviler arttı
Burada ise BCL6’yı inhibe etmek yerine onu bir kılavuza dönüştürüp, hücre ölümünü engelleyen etkiyi tersine çeviren bir aktivasyon düzeneğini BCL6 hedeflerine ulaştırması çok daha ilgi çekici
Hedefli yıkıcılar, moleküler yapıştırıcılar ve genel olarak çift işlevli moleküller kanser araştırmalarında büyüyen bir alan
Çoğu ilaç, küçük bir molekülün çok daha büyük bir proteinin belirli bir bölgesine bağlanıp işlevini bozmasıyla çalışır; ancak proteinlerin büyük çoğunluğunda yüksek afinite, yüksek özgüllük ve gerçek işlev inhibisyonunu aynı anda sağlayan bir bağlanma bölgesi yoktur
Bu araştırmadaki gibi indüklenmiş yakınlık (induced proximity) yaklaşımlarında, hedef proteinin herhangi bir yerine bağlanan bir molekülün olması yeterlidir. Bu, hedef protein yıkımı alanında zaten çokça doğrulanmış bir fikir; hedef protein ile hücrenin protein yıkım mekanizmasını getiren E3 ubikuitin ligazı birbirine yaklaştırmak şeklinde işler
Bu çalışmadaki molekülün farkı, protein yıkım mekanizması yerine gen ekspresyonunu etkileyen bir proteinden yararlanmasıdır. Haber, kanserin BCL6’ya bağımlı olmasına odaklanıyor; ancak bu tür platformlarda asıl işi molekül değil, çağrılan protein yaptığı için geleneksel küçük molekül ilaçlara göre çok daha genelleştirilebilir olması da büyük bir nokta
Bu ilkenin önünü hedef protein yıkımı ve PROTAC’lar açtı; bu çalışma ise daha geniş uygulanabileceğini gösteriyor
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
BCL-2 inhibitörleri, özellikle Venetoclax, kanser tedavisinde oldukça sık kullanılıyor ve apoptozu tetikleyerek çok etkili oluyor. Başlangıçta B hücresiyle ilişkili kanserleri hedeflemek üzere tasarlanmıştı, ama etkisi iyi olduğu için FDA akut miyeloid löseminin birinci basamak tedavisi için de onayladı
Bu yüzden apoptozu tetikleyerek kanseri öldürmek zaten iyi bilinen bir şey; yeni kısım muhtemelen iki proteini kullanarak metabolik aktiviteyi daha hassas hedeflemek
Yan etki olarak tümör lizis sendromu (TLS) büyük bir sorun olabilir. Kanser hücrelerini çok hızlı şekilde kendi kendini yok etmeye zorlarsanız, bu hücrelerden çıkan moleküller tüm vücuda yayılıp hasta için toksik hale gelebilir; Venetoclax’ta da gerçekten böyle bir sorun var
Bu araştırmaların hepsi umut verici; keşke tanı teknolojisi de aynı hızla yetişse
Geçen hafta sonu, ilk rutin mamografisinde tanı aldıktan sadece 4 hafta sonra meme kanserinden hayatını kaybeden 40 yaşındaki bir tanıdığımın cenazesine gittim
Buradaki 30 yaş altı şüpheci insanların önemli bir kısmı, arkadaşlar ve aile içinde kanser tanılarının 30’ların sonu ya da 40’ların başından itibaren giderek yaygınlaşmaya başladığı dönemi muhtemelen henüz yaşamadı
Elimde veri yok, ama his olarak kadınlardaki kanserler erkeklere göre 5-10 yıl daha erken ortaya çıkıyor gibi geliyor; erken teşhis ve tedavi mümkün olsa bile böyle hissediyorum. Yine de genel kanser sağkalım oranlarının erkeklerde daha kötü olduğu söyleniyor
MRI için yeni kontrast maddeleri üreten ekipman, süreç ve kimyasallar tasarlıyoruz; bunlarla kanser hücrelerinin yerini bulmak ve metabolizmayı da izlemek mümkün
Örneğin hiperpolarize pirüvat enjekte edip bunun laktata dönüşme sürecini takip edebilirsiniz. Özünde, kontrast maddenin MRI/NMR sinyalini 100.000 kata kadar artıran bir teknoloji
Kontrast madde metabolize olduğunda kimyasal kayma değişimiyle kendine özgü bir sinyal izi oluşur; bu da kanserin karakterize edilmesine yardımcı olabilir
Akciğer kanseri gibi cinsiyete özgü olmaması gereken kanserlerde bile erkek sağkalım oranı daha düşük
Birkaç yıldır Alzheimer, diyabet, kanser gibi tedavisi zor ve kronik hastalıklarda büyük ilerleme kaydedildiğine dair haberler görüp duruyorum; ama gerçek tedavilerin o kadar iyileşmemiş gibi görünmesi tuhaf geliyor.
Bilim gazeteciliğinin istemeden yanlış bir mesaj mı verdiğini, yoksa bu tür büyük ilerlemeleri hissetmemizin duyurudan sonra onlarca yıl mı aldığını bilmiyorum.
Obezite de tedaviye uyum hesaba katıldığında bile etkili biçimde tedavi edilebilir hale geldi; hepatit C ise iyi etki etmeyen ve dayanması zor damar içi tedaviler yerine 6 aylık ağızdan ilaçla tamamen iyileştirilebiliyor.
Bunlar yüz milyonlarca insanın tedavisini ve prognozunu değiştiren devasa iyileşmeler; kliniğe giden yol uzun olsa da gerçekten büyük değişimler yaşandı.
Ayrıca kanserlerin hepsi aynı değil, tüm tedaviler de hızla gelişmiyor. Sevdiğiniz biri acı çekiyorsa bu sizin tüm dünyanız haline geliyor.
Biraz önce, bir yılı biraz aşkın süre önce güzel eşimi kaybettim. 10 yıllık sağkalım oranı sıfır olan agresif bir kanserdi; ama immünoterapi sayesinde 5 yıllık sağkalım yaklaşık %65’e yükselmişti. Aynı dönemde 78 yaşındaki teyzem, 20 yıl önce ölüm fermanı sayılacak akciğer kanserini yendi.
HIV kapmayı önleyen ilaçlar da var, HIV pozitif kişilerin hastalığı baskılayarak yaşamasını sağlayan ilaçlar da.
Her derde deva bir ilaç bulmuş değiliz; ama belirli kanserlere veya hastalıklara göre seçilebilecek tedavi seçenekleri çok daha fazla.
Moore Yasası gibi üstel bir grafik değil; ama kademeli iyileşmeler istikrarlı biçimde sürüyor ve birbirini güçlendiriyor.
İyileşmeler kesinlikle oluyor; ama “akciğer kanseri ilacını geliştirdiler, artık sorun değil” gibi değil, kademeli olduğu için gözden kaçırmak kolay.
60 yaş civarındaki bir ebeveyne kan kanseri tanısı konduğunda beklenen yaşam süresinin 5 yıl mı 15 yıl mı olması muazzam bir fark.
Ketogenez tetiklendiğinde yan ürün olarak su tutulumu ve ATP üretimi gerçekleşiyor; tarihsel olarak da apoptozun dolaylı bir yöntemi gibi işlemiş.
Sağkalım oranları değişken olsa da orucun etkili bir yöntem olduğu kanıtlandı.
Yiyecekler, ya da modern çağda yiyecek sayılan şeyler, çok büyük bir dayanak haline geldi ve insanların duygusal bağları da güçlü; bu yüzden diyet kısıtlaması fikri bile en baştan olumsuz karşılanıyor.
Yine de kültürel olarak bu yönde ilerleme olduğunu düşünüyorum.
Sarkom hastalarına yardımcı olabilmesini umuyorum.
Eşime yaklaşık bir ay önce evre 4 sarkom tanısı kondu ve bildiğim hayat tamamen altüst oldu.
Bir gün gayet iyi olup şakalaşıyorduk, ertesi gün tek bir haberle dünya başımıza yıkıldı. Kontrol edilemeyen keder, öfke, çaresizlik, neden ben, neden babam duyguları üzerime geldi.
Birbirimizi tanımasak da senin ve eşinin bunu atlatmanızı içtenlikle diliyorum. İçini döküp konuşabileceğin sevdiklerinin etrafında olmasını umarım.
“Kimerik bileşik yalnızca yaygın büyük B hücreli lenfoma hücrelerini öldürdü” kısmı da var.
Başlıklara [video], [pdf] ekleme geleneği olduğu gibi, kanser tedavisi ya da pil kapasitesi gibi “çığır açan gelişme” haberlerinde bunun teorik araştırma, Petri kabı, fare, başka hayvan, deneysel tedavi, klinik çalışma, hangi faz, prototip, demo, piyasaya çıkmaya yakın aşama seçeneklerinden hangisi olduğunu belirtme geleneği olsa keşke.
Bunların hepsi uzun vadeli keşif sürecinde anlamlı; ama “bilim insanları X’i başardı ve kanseri tedavi etti” tarzı gönderilere ceza olsa iyi olur. Çünkü gerçekte çoğu zaman negatif kütleli küresel farelerin bilgisayar modelinde kanserin var olup olmadığı bile belirsiz bir düzeyde oluyor.
Tuhaf. New York Times bunu 26 Temmuz 2023’te zaten işlemişti.
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Bunu daha önce duymuş gibiyim; gerçekten yeni bir şey mi?
Apoptozun kanser tedavisinde kullanımına dair 2018 tarihli bir makale de var ve orada BCL-2’den de söz ediliyor.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
7 yıl geçince hücrelerimizin hepsi ölür ve yenilenir; ama bu zamanlamayı biyokimya ve birbirine bağlanmış endojen proteinlerle kontrol etmek daha önce duyduğum bir şey değil.
Kanser çok fazla mutasyon içerir; ama ortak noktası kendi hücrelerimizden türemesidir, dolayısıyla hücrelerimizin uyduğu bir tür “komuta” tepki vermesi gerekir.
Kanserin önlenmesi ve tedavisi için apoptozu tetiklemek başlı başına eski bir fikir. Su orucunun kitlesel apoptoza yol açtığı ve radyoterapi ya da kemoterapi seanslarını büyük ölçüde azaltmada, hatta tam tedavide etkili olduğu söyleniyor.
Ancak biri biyokimyasal yolları ve gen ifadesi aktivasyonunu kullanarak aynı şeyi yapıyorsa bu epey yeni.
Başlık yazarları kanser hücresi bağlamında bu ifadeyi seviyor. Bunu ilk kez 2010’da babamın multipl miyelomuna tedavi ararken fark etmiştim.
Tıbbi clickbait.
Böyle başlıklar her zaman hoşuma gider
Sıradaki görev, o proteini hücrenin içine sokmak