Bilim insanları, kanserlerin %75’ine yol açan kaotik proteini dizginledi
- California Üniversitesi, Riverside araştırmacıları, insan kanserlerinin büyük bölümünü kötüleştiren biçimsiz protein MYC’yi kontrol etmenin bir yolunu buldu.
- Normal hücrelerde MYC, DNA’dan RNA’ya ve sonunda proteine dönüşen transkripsiyon sürecini yönlendirmeye yardımcı olur.
- Kanser hücrelerinde ise MYC aşırı aktif hale gelir ve düzgün biçimde düzenlenmez.
MYC’yi kontrol etmenin zorluğu
- MYC, çoğu diğer proteinden farklı olarak yapısızdır ve "rastgele bir yumak" olarak tanımlanır.
- Geleneksel ilaç keşfi süreçleri iyi tanımlanmış yapılara dayanır, ancak MYC’nin böyle bir yapısı yoktur.
Yeni peptit bileşiği
- Araştırma ekibi, Journal of the American Chemical Society dergisinde MYC’ye bağlanıp etkinliğini engelleyen bir peptit bileşiğini tanımladı.
- Araştırmacılar 2018’de, peptidin sertliğini ve şeklini değiştirmenin MYC gibi yapısız proteinlerle etkileşim kurma yeteneğini artırdığını buldu.
- Yeni peptit, antikorların gücüne yakın sub-mikromolar afiniteyle MYC’ye doğrudan bağlanıyor.
İlaç geliştirme hedefine bir adım daha
- Araştırma ekibi, bu peptidin bağlanma performansını önceki sürüme kıyasla iki basamaklı oranda artırarak ilaç geliştirme hedefine daha da yaklaştı.
- Ekip şu anda peptidi hücrelerin içine taşımak için lipit nanoparçacıkları kullanıyor.
- Araştırmacılar, peptidin hücre içine girme yeteneğini artıracak kimya üzerinde çalışıyor.
UC Riverside laboratuvarı
- UC Riverside’daki Xue laboratuvarı, biyolojiyi daha iyi anlamak için moleküler araçlar geliştiriyor ve bu bilgiyi ilaç keşfinde kullanıyor.
- Xue, uzun süredir kaotik süreçlerin kimyasıyla ilgileniyor ve MYC’yi dizginleme zorluğundan etkileniyor.
- MYC, yapısız olması ve birçok kanser türünü doğrudan etkilemesi nedeniyle kanser ilacı geliştirmedeki kutsal kâselerden biri olarak görülüyor.
GN⁺ görüşü
- Bu araştırma, kanser tedavisinde yeni bir dönemin kapısını aralayabilecek umut veriyor. MYC, kanser hücrelerinin sınırsız büyümesini tetikleyen başlıca etkenlerden biri olduğundan, onu kontrol etmenin bir yolunu bulmak büyük önem taşıyor.
- Peptit tabanlı ilaç geliştirme, mevcut ilaç keşfi yaklaşımlarından farklı yeni bir yöntem sunuyor. Bu da yapısız proteinleri hedefleyen ilaç geliştirme için yeni olanaklar açıyor.
- Bu yazı, kanser araştırmaları ve tedavisi alanında önemli bir ilerlemeyi gösteriyor; özellikle yapısız proteinleri hedefleyen çalışmalara ilgiyi artırabilir.
1 yorum
Hacker News yorumları
Bu MYC proteininin “yapısı yok” olmasının nasıl mümkün olduğunu merak ediyorum
Bildiğim kadarıyla protein yapısı, transkripsiyon sürecinde çeşitli amino asitlerin birbirini çekmesi veya itmesiyle doğal olarak oluşur; protein etkileşimleri de üç boyutlu şekle bağlıdır
Bir proteinin yapısı yoksa işlevini nasıl yerine getirebildiğine dair anlayışımda bir boşluk var gibi
Genelde bunu, geçici olarak daha sık bulunulan durumların bir ansamblı gibi düşünmek iyi olur; translasyon sonrası modifikasyonlar gibi şeyler proteinin hangi şekilleri ne kadar süreyle ziyaret ettiğini değiştirir
Diğer yanıtlar, protein yapısına dair 15 yıldan fazla geride kalmış, hatalı açıklamalara daha yakın
Belirli bölümlerin ya da bütünün bazı şekil ve düzenlerde diğer konumlara göre daha uzun süre kaldığı çalkalanan erişteler hayal edin
MYC konusunda şu makale daha iyi fikir verir: https://europepmc.org/article/MED/22457068
İnsanlardaki düzensiz proteinler hakkında daha fazla bilgi edinmek istiyorsanız DisProt iyi bir başlangıç noktasıdır: https://disprot.org
Ancak bir proteinin bir kısmının, tutarlı bir şekli olmadan tamamen hareket eden düzensiz/doğası gereği yapısız bölgeler içermesi nadir değildir
MYC bunun uç noktasına yakındır; tutarlı yapıya sahip yalnızca bir bölgesi vardır, geri kalanı ise bağlandığı diğer proteinlere uyacak şekilde form alır ya da salınır
Bu makale en iyisi olmayabilir ama MYC’nin yapısız karakterini başka konularla birlikte bir ölçüde inceliyor: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
Bir proteinin X-ışını kristal yapısını çözerken, molekülün bazı bölgelerinin düzensiz olup belirgin bir şeklinin olmadığı durumlar oldukça yaygındır
Atom düzeyinde protein, çözelti ortamında sürekli yalpalayıp şekil değiştirir; zamanı bir anlığına dondurursanız tüm atomların koordinatları vardır, dolayısıyla tüm molekülün de bir şekli vardır
Kilit nokta bunun statik bir yapı değil, dinamik bir yapı olmasıdır
Bazıları döner kapı gibi çalışır, bazıları mikrotübüller boyunca yürür
Doğası gereği düzensiz proteinler araştırmaya değer anahtar sözcüktür; biyokimya bazen olasılıksal bir çorba gibidir
MYC’nin DNA transkripsiyonunda rol aldığını anlıyorum, ama kanserde anormal şekilde aşırı etkinleştiğini kesin olarak söylediklerini sanmıyorum
Yine de onu yavaşlatmanın bir yolunu bulmuşlar
MYC’nin tüm hücrelerde etkin olması gerektiğinden, sanırım yalnızca kansere özgü şekilde hedeflenmesi gerekir
Bu yüzden bir kanser ilacından çok ilginç bir hücre biyolojisi konusu gibi görünüyor
Yaklaşık 10 yıldır HN’e bakıyorum; yılda birkaç kez kanser araştırmalarında büyük bir keşif yapıldığına dair duyurular çıkıyor.
Neyse ki onkolojiyle bir temasım olmadığından, bu keşiflerin gerçekten tedaviye dönüşüp dönüşmediğini değerlendirmek zor.
Onkolojinin sürekli küçük adımlarla ilerleyen bir alan mı, yoksa bu tür büyük keşifler “üretime” girdikten sonra sıçrama yapan bir alan mı olduğunu merak ediyorum.
Doktorlarla konuşup tedavi sürecinden geçerken netleşen şey, aldığı tedavilerin önemli bir kısmının çok yeni olduğu.
İlaç seçiminden kemik iliği nakli sürecine kadar son bilimsel gelişmelerden yararlanıyor.
“Kansere yakalanmak için en iyi zaman her zaman şimdi ya da gelecek” gibi bir sözü sık duyduk; 10-20 yıl önce aynı kansere yakalansaydı beklenen sonuç çok farklı olurdu.
Yıllar içinde “o kişi o kansere 5 yıl daha geç yakalansaydı bugün hâlâ yaşıyor olurdu” denebilecek birçok vaka duydum.
Bu tür “atılımlar”, ilaç geliştirme için doğrudan hedef keşfine yol açabilmesi bakımından farklı.
Onay ve klinik çalışmaların son aşamasına çok yakın değil ama bulunduğum enstitü küçük molekül ilaçlarda güçlü ve tedavi dünyası bundan çok daha geniş.
Bu anlamda “üretime” daha yakın bir aşama olarak görüyorum.
Örneğin Guardian’daki bir habere göre dünya genelinde 50 yaş altı kanser vakaları 30 yılda neredeyse %80 arttı.
Uzmanlar artışın nedenlerini henüz erken aşamada anlamaya çalışıyor; BMJ Oncology’de yayımlanan çalışmanın yazarları kötü beslenme, alkol ve tütün, fiziksel aktivite eksikliği, obezite gibi etkenlerin rol oynayabileceğini düşünüyor: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
Son soruya yanıt olarak, kanser araştırması yapan kardeşimin bakış açısından ikisi de oluyor.
Kanser tedavisindeki en önemli gelişmelerden birinin genom dizileme olduğunu düşünüyorum.
Eskiden olduğu gibi yağmur ormanlarında tüm kanserleri iyileştiren her derde deva bir ilaç arandığına dair neredeyse yanlış algı yerine, her kişinin sahip olduğu kanseri özel olarak tedavi etmeyi mümkün kılıyor.
Ama insan genomu 20 yıl önce dizilendi ve o zamanlar kişiselleştirilmiş tedavide ve genetik hastalıkların çözümünde kademeli bir sıçrama beklentisi vardı.
Gerçekte ise ancak şimdi 100 dolarlık genoma yaklaşıyoruz; hatta bu süreç, 2000 yılında genetik hakkında ne kadar az şey bildiğimizi ortaya çıkardı.
Yine de yavaş ve istikrarlı çalışma sayesinde gerçekten hastaya özel kanseri dizileyip tedaviyi buna göre ayarlayabiliyoruz.
Sıçrama İnsan Genomu Projesi’ydi, fakat bugün bulunduğumuz noktaya gelmek için sonrasında yavaş ve istikrarlı ilerleme gerekti.
mRNA aşıları için de bunun aynı olacağını düşünüyorum.
Tek bir sıçramadan sonra, kişiye özel mRNA aşılarıyla kanseri etkili biçimde tedavi etmeye ulaşmak için yine istikrarlı ilerleme gerekecek.
Şimdi kanserlerin %75’i “ehlileştirilmiş” mi oldu? Yoksa başlık biraz abartılı mı?
Başlık, bilim insanlarının MYC proteinini ehlileştirdiği anlamına geliyor ve bu genel olarak doğru.
MYC’ye bağlanıp aktivitesini engelleyen bir molekül buldular; makale de MYC’nin kanser vakalarının %75’inde düzensizleştiğini doğru biçimde ekliyor.
Kanserlerin %75’ini iyileştirdiklerini ya da ehlileştirdiklerini iddia etmiyor.
Bir MYC bağlayıcısı bulmak gerçekten büyük bir şey.
Onlarca yıldır kanserin başlıca hedeflerinden biri olarak biliniyordu ama onu engelleyen bir ilaç yoktu; bu sonuç ilaçlaştırmanın yolunu gösteriyor.
Alanın bütünü için büyük bir ilerleme.
Her zamanki gibi berbat bilim gazeteciliği.
O %75 sayısı makalenin giriş bölümünün ilk cümlesinde geçiyor:
“MYC, anormal aktivitesi tüm insan kanseri vakalarının %75’inden fazlasıyla ilişkili olan önemli bir transkripsiyon faktörüdür.”
Geri kalanı ise özete dayanarak kabaca uydurulmuş gibi.
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
Öyle olsaydı başlık “Kanserlerin %75’i ehlileştirildi” olurdu.
Araştırmacılar, kanserlerin %75’iyle ilişkili bir proteini etkisizleştiren bir kimyasal sentezledi.
Proteini etkisizleştirmek kanseri iyileştirmeyebilir; taşıma mekanizmasını sentezlemek pratik olmayabilir; tedavi ciddi yan etkilere yol açabilir.
Daha somut olarak, büyüme hızını düşürebilmek anlamında bir “ehlileştirme”ye yakın; tamamen tedavi etmek anlamında değil gibi görünüyor.
Bunu henüz bir tedaviye dönüştürmüş de değiller.
Vücutta gerekli yerlere etkili biçimde nasıl ulaştırılacağını hâlâ araştırıyorlar; yan etkileri ortaya çıkarabilecek insan deneyleri gibi şeyler de henüz yapılmadı.
“Teknolojiyi” “ürün”e dönüştürmüş değiller.
Başlığın bundan fazlasını ima ettiğini düşünmüyorum.
“Kaotik proteini ehlileştirdi” demek “kanseri tedavi etti” değil; çoğu kanserdeki bir bileşeni izole edip onunla başa çıkmanın yolunu buldular demek ve bu ileriye doğru bir adım.
Öyle olsaydı başlık “Bilim insanları kanserlerin %75’ini ehlileştirdi” olurdu.
Bu başlık aslında bir şeyi çözdüğünü de büyük ölçüde iddia etmediği için fena sayılmaz.
Başlık biraz iki anlamlı okunuyor.
İlk başta bilim insanlarının kaotik proteini besleyen yöntemi çözdüğü anlamında okudum.
Farelerde yapılmıştır herhâlde?
Bu tür kanser araştırması sonuçlarının gerçekten işe yarayıp yaramayacağı konusunda zaten şüpheciyim.
Son 10 yılı aşkın süredir HN’de yalnızca cancer arama sonuçlarına bakılsa, kanser çoktan tedavi edilebilir hale gelmiş gibi görünür.
Hayatta kalan insanların oranı da sürekli iyileşiyor.
Benim gibi araştırmaya dayalı tıbbi tedavilerin nasıl geliştirildiğini bilmeyen biri için burada bir boşluk var gibi.
Böyle bir araştırmayı görünce “güzel, şimdi bunu insanlarda yapınca kanser çözülür” diye düşünmek kolay.
Araştırmayı gerçek klinik uygulamaya taşımakta elbette çok daha fazla karmaşıklık var; bu yüzden bu kadar basit değil.
Yine de bu tür araştırmalar her seferinde tam bir tedaviye dönüşmese bile, kanser bakımının iyileşmesine yol açtığı kesin.
Araştırmacılar için iyi bir şey, ancak önce bütün kanser hücresinin içinde çalışan bir şey geliştirmeleri gerekiyor
Oraya kadar gelinirse, hayvanlarda işe yaradığını göstermeleri gerekir; hayvanlarda işe yararsa da insanlarda faz 1, faz 2 ve faz 3 klinik denemeler yapılmalı
Bu üç aşamanın herhangi birinde başarısız olabilir
Buradan itibaren her şeyin yolunda gittiği çok nadir durumlarda bile klinik uygulamaya geçmesi muhtemelen en az 10 yıl sürer
Bu spesifik yaklaşımın gişe rekorları kıran bir ilaca dönüşme olasılığı çok düşük
Tıp uzmanı değilim, ama ilaç keşif hattında çalışan bir tıp bilimciyle evliyim
“Bu hemen kullanılabilecek bir ilaç değil ve belki de hiçbir zaman ilaç olmayabilir” sözünü bir şey haberleştirildiğinde her seferinde yeniden tekrarlamaya gerek yok
Bunu zaten biliyoruz
Yine de başlangıçta bir saldırı yolu gerekir ve bunlar değerlidir