D vitamininin işe yaramazlığı biraz abartıldı

• D vitamini takviyelerinin kemik sağlığının ötesinde kalp, enfeksiyon, kanser, yaşam süresi ve ruh sağlığını da iyileştirmesi bekleniyordu, ancak büyük randomize kontrollü çalışmalar mucizevi etkiyi desteklemiyor
• Kandaki D vitamini düzeyi ile iyi sağlık sonuçları arasında güçlü bir bağlantı var, ancak takviyeyi plaseboyla karşılaştıran RCT’lerde çoğunlukla belirgin bir fark ortaya çıkmıyor
• D vitamini yalnızca basit bir kalsiyum düzenleyicisi değil; birçok hücrenin vitamin D receptor’ü ve yerel sinyalleşmesinde rol oynuyor, ancak karmaşık biyoloji doğrudan klinik fayda anlamına gelmiyor
• WHI, VITAL ve D-Health gibi büyük çalışmalar ile meta-analizler, ölüm oranı, kanser ve kardiyovasküler sonuçlarda yalnızca küçük bir fayda olasılığı bıraktı; yorumlar uygulama biçimi ve başlangıç düzeyine göre değişiyor
• D vitamini düzeyi düşük kişiler için takviye makul bir seçenek olabilir, ancak yalnızca düşük baseline düzeyine sahip grupları hedefleyen yeterince büyük çalışmalar olmadığından kesin bir sonuca varmak zor

---

D vitamini tartışmasının özü

• D vitamini bir zamanlar kemik sağlığının ötesinde kalp, enfeksiyon, kanser, yaşam süresi ve ruh sağlığını da iyileştirebilecek bir madde olarak görülüyordu
• Güncel şüphecilik, ciddi eksiklik yoksa takviyelerin kayda değer bir etki göstermediği görüşüne daha yakın
• Tartışmanın merkezinde gözlemsel çalışmalar ile randomize kontrollü çalışmalar arasındaki boşluk var
  • Kandaki D vitamini düzeyi, neredeyse tüm olumlu sağlık sonuçlarıyla güçlü bir korelasyon gösteriyor
  • Ancak randomize kontrollü çalışmalarda takviye plaseboyla karşılaştırıldığında etki net biçimde ortaya çıkmıyor
• “D vitamini sihirlidir” beklentisini sürdürmek zor, ancak zayıf olumlu etkileri tamamen dışlamak için de veri yetersiz

D vitamininin vücutta çalışma biçimi

• Vitaminlerin çoğu vücudun kullandığı bir hammaddeye daha yakınken, D vitamini vücudun ne yapması gerektiğini ileten bir sinyale daha yakındır
• D vitamini teknik olarak bir tür secosteroid olsa da, insanların günlük dilde kastettiği “steroid” ile aynı şey değildir
• Yazıda kullanılan başlıca adlandırmalar şöyle ayrılıyor
  • provitamin D: 7-dehydrocholesterol
  • previtamin D: previtamin D₃
  • vitamin D: cholecalciferol
  • storage vitamin D: calcifediol, ergocalciferol, 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D
  • active vitamin D: calcitriol, ercalcitriol, 1,25(OH)₂D, 1,25-dihydroxyvitamin D
• UVB cilt hücrelerine ulaştığında provitamin D, previtamin D’ye dönüşür ve ardından ısıyla vitamin D haline gelir
• Ciltte üretilen vitamin D kana difüze olur, ardından vitamin D-binding protein’e bağlanarak dolaşıma girer
• Gıdalardan gelen vitamin D de kan dolaşımına katılır
  • Mantar veya mayadan gelen vitamin D, ciltten gelen vitamin D ile birlikte karaciğere gider
  • Hayvanlar veya hayvansal gıdalar üzerinden, karaciğer işlemi gerektirmeyen bazı storage vitamin D türleri de alınabilir
• Karaciğer, vitamin D’yi daha kararlı olan storage vitamin D formuna dönüştürür
• Doktorların kan testinde ölçtüğü şey active vitamin D değil, storage vitamin D’dir
  • Birim olarak nmol/L veya ng/mL kullanılır
  • ng/mL değeri, nmol/L değerinden 2,496 kat daha küçüktür
  • 25 nmol/L yaklaşık 10 ng/mL’ye karşılık gelir

Kalsiyum, kemikler ve klasik eksiklik modeli

• Klasik endokrin bakış açısında D vitamini, bağırsaklara besinlerden daha fazla kalsiyum emmesi için sinyal verir
• Kandaki kalsiyum düzeyi çok düşerse kalp çalışmayı durdurup ölüme yol açabilir; bu yüzden parathyroid glands kalsiyum düşüşünü algılayıp parathyroid hormone salgılar
• parathyroid hormone iki tepkiyi tetikler
  • Kemiklerde depolanmış kalsiyumu serbest bırakır
  • kidneys, kandaki storage vitamin D’nin bir kısmını active vitamin D’ye dönüştürür
• active vitamin D bağırsağa ulaştığında bağırsak, besinlerden daha fazla kalsiyum emmeye çalışır
• D vitamini yetersizse bağırsak yeterli ek kalsiyum emilim sinyalini alamaz ve vücut kemiklerden daha fazla kalsiyum çekerek kemiklerin zayıflamasına yol açar
• Yaygın görüşe göre kandaki storage vitamin D düzeyi yaklaşık 25 nmol/L’yi aştığında kidneys’in active vitamin D üretmesinde sorun olmaz
• Araştırma verilerine göre nüfusun yalnızca yaklaşık %2’sinde storage vitamin D düzeyi yaklaşık 25 nmol/L eşiğinin altında
• Yalnızca bu klasik modele bakılırsa, insanların yaklaşık %98’inde D vitamini takviyesinin kabaca hiçbir etkisi olmaması gerekir

Raşitizmden kanser korelasyonuna

• rickets, yumuşak kemikler, büyüme geriliği ve iskelet deformasyonlarıyla seyreden ciddi bir hastalıktır ve Sanayi Devrimi sonrasında Batı’da yaygınlaşmıştır
• 1890’da İskoç misyoner Theobald Palm, rickets’in yoğun smog olan Britanya şehirlerinde yaygınken güneşli ülkelerde neredeyse hiç görülmediğini gözlemledi
• Bu gözlem, rickets’in UV light veya cod-liver oil ile tedavi edilebileceğinin keşfine ve ardından vitamin D’nin keşfine giden sürece katkı sağladı
• 1941’de Apperly, ABD eyaletlerindeki güneş ışığı miktarının skin cancer ile pozitif, toplam cancer mortality ile negatif korelasyon gösterdiğini gözlemledi
• 1980’de Cedric Garland ve Frank Garland, “Do Sunlight and Vitamin D Reduce the Likelihood of Colon Cancer?” başlıklı makaleyi yayımladı
  • Sunlight → Vitamin D → yeterli kan calcium düzeyi → colon epithelial cells’te inflammation azalması → colon cancer azalması mekanizmasını önerdiler
• 1989’da Garlands ve ortak araştırmacıları, 1974’te alınmış 25.000 kan örneği içinde daha sonra colon cancer gelişen 34 kişiyi belirledi
  • Bu 34 kişi, demografik olarak benzer 67 kişiyle eşleştirildi
  • Toplam 101 saklanmış kan örneğinde vitamin D düzeyi ölçüldü
  • Vitamin D düzeyi 50 nmol/L’nin altında olanlarda, daha yüksek düzeye sahip kişilere göre colon cancer görülme oranı 3 kattan fazlaydı
• Sonraki çalışmalar, yüksek vitamin D düzeylerini cardiovascular disease, diabetes, obesity, infectious disease, Parkinson’s ve mood disorders alanlarında daha iyi sonuçlarla ilişkilendirdi
• all-cause mortality, D vitamini düzeyi 75th percentile’da olan kişilerde 25th percentile’dakilere göre yaklaşık %30 daha düşüktü

Kemik vitamininin ötesindeki karmaşık biyoloji

• 1969’da active vitamin D’nin bağırsak ve kemikte bağlandığı vitamin D receptor keşfedildi
• 1980’lerde neredeyse tüm hücrelerin vitamin D receptors taşıdığı anlaşıldı
• vitamin D receptors’un dokuya göre farklı roller üstlendiği görülüyor
  • pancreas’ta insulin secretion’ı destekler
  • immune cells içinde antimicrobial peptides’i artırır ve inflammation’ı azaltır
  • neurons üzerinde proliferation ve differentiation’ı etkiler
• 1990’ların sonlarında storage vitamin D’yi active vitamin D’ye dönüştüren enzyme’in gene’i klonlandı
• Aynı enzyme, immune cells, heart, skin, prostate, breast ve colon dahil birçok hücrede de bulunur
• active vitamin D, yalnızca kidneys tarafından üretilip bağırsağı uyaran bir madde değil; birçok hücre bunu doğrudan üretip komşu hücrelerdeki ya da kendi içindeki reseptörleri uyarır
• Biyolojik olarak active vitamin D, yalnızca bir endocrine hormone değil, aynı zamanda paracrine veya autocrine hormone’dur
• storage vitamin D de vitamin D receptor’e bağlanır
  • receptor binding affinity, active vitamin D’ye göre 100 ila 1000 kat daha düşüktür
  • Ancak kanda storage vitamin D yaklaşık 1000 kat daha fazladır
• circulating storage vitamin D level’in kendisi, active vitamin D üretiminden bağımsız olarak önemli olabilir
• Bu biyoloji, D vitamininin kemik dışı alanlarda da önemli olabileceğini düşündürüyor, ancak gerçek etkiyi değerlendirmek çok daha karmaşık hale geliyor

Üç büyük çalışma: WHI, VITAL, D-Health

• Women’s Health Initiative (WHI) 2006’da yayımlandı ve hâlâ en büyük vitamin D denemesi
  • menopoz sonrası 36.000 Amerikalı kadın üzerinde yürütüldü
  • yarısına kalsiyumla birlikte günde 400 IU vitamin D, yarısına placebo verildi
  • 400 IU önerilen günlük miktardı
  • 7 yıl sonra temel hazard ratio değerleri fractures için 0.97, cancer için 0.97, cancer mortality için 0.90, CVD mortality için 0.94, all-cause mortality için 0.92, kidney stones için 1.17 idi
  • istatistiksel olarak anlamlı tek sonuç kidney stones artışıydı
• WHI’nin yorum açısından büyük sınırlamaları vardı
  • vitamin D grubu ile placebo grubundaki birçok katılımcı zaten vitamin D alıyordu ve deneme boyunca almaya devam etti
  • 400 IU dozu düşüktü
  • birçok katılımcı pills almayı bıraktı
  • vitamin D levels gerçekte çok fazla değişmedi
  • vitamin D levels katılımcıların yalnızca %6’sında ölçüldü
• VITAL 2018’de yayımlandı ve ABD genelinde 26.000 yaşlı kişiyi topladı
  • katılımcıların yarısı men, %20’si Black idi
  • treatment group günde 2.000 IU aldı
  • çoğu katılımcıda vitamin D levels ölçüldü
  • vitamin D group ile placebo group’un yarısı ayrıca omega 3 aldı ve sonuçlarda ortalama etki olarak işlendi
  • 5.3 yıl sonra hazard ratio değerleri diabetes için 0.91, autoimmune disease için 0.78, cancer için 0.96, cancer mortality için 0.83, major CVD event için 0.97, CVD mortality için 1.11, all-cause mortality için 0.99 idi
• VITAL’da bazı sonuçlar iyi görünse de treatment group’ta cardiovascular mortality daha yüksekti, bu yüzden all-cause mortality üzerinde neredeyse hiç etkisi olmadı
• D-Health 2022’de yayımlandı ve 21.000 yaşlı Avustralyalıyı kapsadı
  • daily supplements yerine aylık bolus dose 60.000 IU veya placebo kullanıldı
  • 6 yıl sonra hazard ratio değerleri cancer mortality için 1.15, major CVD event için 0.91, CVD mortality için 0.96, all-cause mortality için 1.04 idi
  • cardiovascular disease açısından treatment group daha iyiydi, ancak cancer ve all-cause mortality açısından daha kötüydü
• Yalnızca bu üç büyük çalışmaya bakıldığında, vitamin D’nin mucize olduğu yorumu sürdürülmesi zor bir iddia

Gözlemsel araştırmalar neden abartmış olabilir

• Vitamin D ile sağlık arasındaki güçlü korelasyon için çeşitli alternatif açıklamalar var
  • reverse causation: sağlıklı insanlar dışarıda daha fazla zaman geçirerek daha çok vitamin D alır
  • confounding: obesity sağlığa zarar verir ve ölçülen vitamin D düzeylerini düşürür
  • confounding: daha sağlıklı bir lifestyle aynı anda daha çok vitamin D ve daha iyi health getirir
  • confounding: higher socioeconomic status aynı anda daha çok vitamin D ve daha iyi health getirir
• Eyalet düzeyindeki korelasyon ecological fallacy ve modifiable areal unit problem ile karşı karşıya kalır
• Vitamin D almanın all-cause mortality’yi üçte bir azaltabileceğine dair umut fiilen kalmadı

RCT tablosu ve meta-analizlerin gösterdikleri

• Ana RCT tablosu, 2014 tarihli Cochrane vitamin D mortality incelemesinde ağırlığı %2’nin üzerinde olan ve “low risk of bias” sayılan çalışmalar ile, 2014 sonrasındaki major trial’ların elle eklenmesiyle oluşturuldu
• trial sonuçları birçok makale, birçok dergi ve birçok paywall arasında dağılmıştı; bazı ayrıntılar ise yalnızca daha sonraki review yazılarının supplementary material kısmında yer alıyordu
• Başlıca trial’ların büyüklüğü içinde en büyükleri WHI 36.282 kişi, VITAL 25.871 kişi ve D-Health 21.315 kişiydi
• intervention içinde daily dosing ile bolus dosing karışık haldeydi
  • daily dosing örnekleri: WHI günde 400 IU with Ca, VITAL günde 2000 IU, D2d günde 4000 IU, FIND günde 1600 veya 3200 IU
  • bolus dosing örnekleri: Trivedi yılda 3 kez 100.000 IU, ViDA aylık 100.000 IU, D-Health aylık 60.000 IU
• formal meta-analysis sonuçları genel olarak sadece küçük etkiler gösteriyor
  • Bjelakovic 2014 Cochrane: all-cause mortality 0.96, cancer mortality 0.88, cardiovascular mortality 0.98
  • Ruiz-García 2023: all-cause mortality 0.96, cardiovascular mortality 1.00
  • Cao 2023: all-cause mortality 0.99
  • Kunzia 2023: cancer mortality 0.94
• RCT’ler bone ile ilgili sorunların ötesinde faydayı kesin biçimde gösteremedi; en iyi ihtimalle hazard ratio’nun 1’in biraz altında olduğuna dair zayıf kanıt sundu

Düşük baseline düzeyi boşluğu

• Çoğu deneme katılımcısının vitamin D düzeyi başlangıçta zaten oldukça yüksekti
• Yalnızca düşük baseline vitamin D ile başlayan kişilere ayrı bakmak istense de, çoğu trial baseline vitamin D’yi ölçmediği için bu genellikle mümkün değil
• Büyük trial’lar arasında yalnızca VITAL, ViDA ve FIND, baseline vitamin D’yi çok küçük olmayan sayıda katılımcıda ölçtü
• baseline vitamin D’yi ölçen trial’larda bile düşük düzeyli insanların sayısı azdı; bu da sonuçları noisy ve confusing hale getiriyor
• Birçok subgroup analysis içinde en net sonuç D2d trial’ındaki diabetes için görüldü
  • baseline değeri 30 nmol/L’nin altında olan kişilerde hazard ratio 0.38 idi; bu, 0.93’ten çok daha düşüktü
• Kunzia et al., individual patient data elde etmek için study authors ile iletişime geçti ve 21.558 kişilik veri topladı, ancak bunların çoğu ViDA, FIND, VITAL ve WHI’den geliyordu
  • baseline 50 nmol/L’nin altında olanlar yalnızca 3.663 kişiydi
  • modest effect’i istikrarlı biçimde saptamak için bu sayı yetersizdi, bu yüzden confidence interval çok geniş kaldı

daily dosing ile bolus dosing arasındaki fark

• Bazı kişiler, çok büyük aylık veya üç aylık bolus dozların riskli olabileceğini öne sürüyor
• Kunzia ve arkadaşlarının meta-analizi, günlük vitamin D3 takviyesinin kanser mortalitesini azaltmada etkili göründüğünü, ancak bolus uygulamanın böyle olmadığını ve tedavi rejiminin etki değiştiriciliğini istatistiksel olarak saptadığını söylüyor
• Öne sürülen mekanizma, günlük uygulamanın dolaşımdaki vitamin D'nin hızla uzaklaştırılması sorununa karşılık verdiği, bolus dozun ise kandaki 25(OH)D ve 1,25(OH)₂D düzeylerini dengesiz biçimde dalgalandırabileceği yönünde
• Aralıklı bolus rejiminin, uzun vadede CYP24A1, 24,25(OH)2D ve fibroblast growth factor 23 gibi dengeleyici faktörleri up-regulation ederek 1,25(OH)₂D sentezini azaltabileceği veya yıkımını artırabileceği söyleniyor
• Denemeler daily dosing ve bolus dosing olarak ayrıldığında, daily dosing sonuçlarının daha iyi göründüğü bir örüntü var
  • daily dosing kanser mortalitesi sonuçlarına WHI 0.89, RECORD 0.83, VITAL 0.83, D2d 0.23, FIND 1.14 dahil
  • bolus dosing kanser mortalitesi sonuçlarına Trivedi 0.86, ViDA 0.99, D-Health 1.15 dahil
• Bu örüntü gerçek olabilir, ama olumlu bir eğilim yaratmak için sonradan kurulmuş bir hikâye de olabilir
• Bolus dozun kötü olduğu hipotezi kesin değil, ama olasılık hâlâ masada

Mendelian randomization'ın sınırlamaları

• Mendelian randomization çalışmaları, dolaşımdaki vitamin D düzeyini yükseltme eğilimindeki genlerin toplumda rastgele dağıldığı varsayılırsa bunun doğal bir deney gibi işleyeceği fikrine dayanır
• Vitamin D üzerine Mendelian randomization çalışmaları genelde null results veriyor
• Ancak varsayımların geçerliliği tartışmalı
• Tanımlanan genler, vitamin D düzeyindeki varyansın yalnızca yaklaşık %5'ini açıkladığı için sonuçlar çok gürültülü

Evrimsel bakış ve modern düzeyler

• Luxwolda ve arkadaşları 2012, Doğu Afrika'da geleneksel yaşam süren popülasyonların ortalama serum 25-hydroxyvitamin D konsantrasyonunun 115 nmol/L olduğunu bildirdi
• Wahl ve arkadaşları 2012, günümüz dünyasında ortalama vitamin D düzeyini tahmin etti; ancak yaşam tarzı, diyet, takviye kullanımı ve parçalı çalışmalar bir araya geldiği için haritayı yorumlamak zor
• Yalnızca bugünkü ortalamalara bakıldığında bile, insanlığın evrimsel geçmişindeki düzeylerden çok daha düşük değerlere sahip çok sayıda insan var
• Ancak yalnızca geçmişe göre vitamin D düzeylerinin düşmüş olması, tek başına önemini kanıtlamaz
• İnsanların bir kısmının Doğu Afrika dışına göç ettikten sonra soluk ten geliştirmesi, vitamin D'nin önemine dair ek bir ipucu olabilir
  • Soluk ten, daha fazla UV'nin nüfuz etmesine izin vererek vitamin D sentezini artırır
  • Aynı zamanda folat yıkımı, güneş yanığı ve cilt kanseri riskini yükseltir
  • ABD'de White kişilerde melanoma görülme sıklığı, Black kişilere göre yaklaşık 25 kat daha yüksek
• Soluk tenin evrimine dair açıklama spekülatiftir; doğru olsa bile neden ağır eksiklik ve raşitizm olabilir, ayrıca tarih öncesindeki avantajlar modern yaşam tarzına doğrudan taşınmayabilir

Küçük hazard ratio'lar pratikte de küçük olmayabilir

• hazard ratio HR=0.96 ilk bakışta küçük görünebilir, ama yaşam beklentisi açısından ihmal edilebilir olmadığını gösteren bir hesap var
• Varlıklı ülkelerde 80 yıllık yaşam beklentisi ve 0.15 Keyfitz entropy varsayılırsa, yaşam beklentisindeki artış 80 × 0.15 × (1-HR) = 12 × (1-HR) yıl olarak yaklaşık hesaplanabilir
• Tüm nedenlere bağlı mortalitede gerçek hazard ratio HR=0.96 ise, ömür boyu her gün vitamin D almak yaşam beklentisini yaklaşık 0.48 yıl artırır
  • 0.48 yıl, 252,460.8 dakikadır
  • 80 yıl boyunca her gün alınırsa 80 × 365.25 = 29,220 hap eder
  • Hap başına yaşam beklentisi artışı 252,460.8 / 29,220 = 8.64 dakika olur
• Bir sigaranın yaşam beklentisini yaklaşık 11 dakika kısalttığına dair yaygın pratik kuralla karşılaştırıldığında, HR=0.96'yı tamamen önemsiz saymak kolay değil
• Gözlemsel çalışmaların ima ettiği HR=2/3 ise yaşam beklentisinde yaklaşık 4 yıllık artışa ve hap başına 72 dakikalık kazanca karşılık geliyor; bu da pratikte inanması güç bir etki olarak değerlendiriliyor

Büyük denemeler neden zayıf etkileri kaçırabilir?

• Başlangıç vitamin D düzeyine göre olası etkiyi varsayan bir simülasyon sunuluyor
  • <30 nmol/L: hazard ratio 0.75, nüfusun %5'i
  • 30-49 nmol/L: hazard ratio 0.92, nüfusun %15'i
  • 50-125 nmol/L: hazard ratio 0.98, nüfusun %72.5'i
  • >125 nmol/L: hazard ratio 1, nüfusun %7.5'i
• Bu varsayımların doğru olduğu kabul edilerek, 26.000 kişi rastgele seçilip yarısına 5 yıl boyunca vitamin D veriliyor ve başlangıç mortalite riski %0.7 kabul edilerek bir milyon simüle deneme yapılıyor
• Sonuçlar şöyle
  • anlamlı benefit %9
  • anlamlı olmayan benefit %63
  • anlamlı olmayan harm %27
  • anlamlı harm %1
• Anlamlı bir düşüş saptama olasılığının %80 olması istenirse yaklaşık 570.000 kişi büyüklüğünde bir trial gerekiyor
• Bu ölçek, daha önce anılan tüm trial'ların toplamının neredeyse 5 katı
• Başlangıç mortalitesi daha yüksek yaşlı nüfuslar veya vitamin D düzeyi düşük kişilerin daha fazla olduğu gruplar yardımcı olabilir, ancak trial'ların çoğu böyle grupları kullanmıyor
• Trial katılımcıları sağlık konusunda daha bilinçli olma eğiliminde olduğu için, düşük vitamin D düzeyine sahip kişiler istemeden under-sample ediliyor
• Farklı sayılar girilerek doğrudan simülasyon yapılabilen bir sayfa da veriliyor: https://dynomight.net/img/vitamin-d/sim.html

Zenginleştirilmiş gıdalar ve hâlihazırda takviye alınan ortam

• Birçok okur, kişisel olarak takviye almıyor olsa bile, yaşadığı ortamda gıdalar yoluyla zaten vitamin D alıyor olabilir
• Ülkelere göre vitamin D ile zenginleştirilen gıda örnekleri şöyle
  • Australia: margarine
  • Belgium: margarine
  • Canada: milk, margarine
  • Chile: milk, flour
  • Ethiopia: oils
  • Finland: milk, yogurt, margarine
  • Ireland: margarine, cereal
  • New Zealand: margarine
  • Norway: margarine, low-fat milk
  • Pakistan: oils
  • Poland: margarine
  • Sweden: milk, yogurt, plant milk, margarine
  • United Kingdom: margarine, cereal
  • United States: milk, plant milk, margarine, cereal, yogurt
• Vitamin D ile zenginleştirilmiş gıdalar Anglosphere ve İskandinav yarımadasında yaygın
• Avrupa'nın geri kalanında nadir; örnek istisnalar olarak Belgium ve Poland veriliyor
• Dünyanın geri kalanında daha da nadir; örnek istisnalar olarak Chile, Ethiopia ve Pakistan veriliyor
• Vitamin D'nin bir bakıma kendi kendini boşa çıkaran bir yanı var
  • Vitamin D'ye önem veren bölgeler, büyük ölçekli trial'ların da yapıldığı bölgeler
  • Bu bölgelerde gıda zenginleştirmesi var ve zaten vitamin D takviyesi alan kişi sayısı yüksek olma eğiliminde
  • Kontrol grubuna vitamin D almamalarını söylemek de etik dışı görülmeye daha yatkın
• Trial'lar, mevcut düzeyin üstüne çıkmayı test eder; mevcut düzeyin altına inmeyi test etmez

Nihai değerlendirme

• Biyoloji ve evrim açısından, 80 nmol/L gibi orta düzey bir vitamin D seviyesinin 40 nmol/L gibi düşük bir seviyeden daha iyi olma olasılığı vardır ve daha kötü olma olasılığı düşüktür; buna dair ön değerlendirme sunulmaktadır
• Gözlemsel çalışmalar, vitamin D'nin sihirli etkiler yarattığını düşündürse de, araştırma kalitesi sorunları nedeniyle buna olduğu gibi güvenmek zordur
• RCT'ler, vitamin D'nin mucizevi etkiler yaratmadığını gösteriyor
• Ancak RCT'lerin çoğu, başlangıçta vitamin D seviyesi orta düzeyde olan kişileri dahil ettiğinden, makul küçük bir etkiyi güvenilir biçimde saptamak için çok büyük örneklemler gerekir
• RCT'lerden elde edilebilecek kanıtlar, zayıf da olsa mütevazı fayda yönünü işaret ediyor
• Vitamin D seviyesi düşük olan kişilerin takviye alması akıllıca görünüyor, ancak genel kanıtlar oldukça zayıf
• Düşük başlangıç vitamin D seviyesine sahip gruplarda yürütülen en az bir büyük trial olmasını umuyorum; ancak doğrulanabildiği kadarıyla devam eden bir trial yok ve yakın gelecekte ek büyük trial'ların gelmesi de unlikely görünüyor

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Makalede D vitamini eksikliğini değerlendiren anket tasarımı biraz tuhaf
  NHANES, fiziksel muayeneleri gezici bir araçta yaptığı için kışın kuzey enlemlerinden veri toplayamamış; bunun yerine yazın kuzey enlemlerinden, kışın ise güney enlemlerinden veri toplamış. Bu yüzden mevsim-enlem etkisini düzeltmek için örneklemi kış/düşük enlem ve yaz/yüksek enlem olmak üzere iki alt gruba ayırmışlar
  Bu nedenle D vitamini eksikliği oranının düşük çıkması şaşırtıcı değil. Kış/düşük enlem grubunda eksiklik %1'in altındaydı, yetersizlik de %1-5 düzeyindeydi; ayrıca örneklemin medyan enlemi 32°K idi, bu da kışın D vitamini sentezinin gerçekleşmediği yaklaşık 42°K enleminden oldukça daha düşük
  Yaz/yüksek enlem grubunda da yaşlı kadınlar hariç tutulduğunda yetersizlik oranı %1-3 seviyesindeymiş. Şimdi kışın güneşin yeterince yükselmediği ve bu yüzden D vitamini üretilemeyen Kuzey Avrupa'daki 60. paralel civarında yaşadığınızı düşünün

  • Üstelik kuzey enlemleri yazın ortalamadan daha fazla güneş alıyor ve Kuzey Avrupa ülkelerinde çalışma saatleri daha makul olduğu için insanlar gerçekten dışarı çıkabiliyor
  • Yani tüm Finlandiya ya da Norveç'in büyük kısmı gibi yerler. Her iki ülkede de “güneş ne zaman doğuyor?” sorusunun cevabı “ocak sonu” olabiliyor
  • Bu, kızıl saçlı insanların D vitaminini daha verimli sentezlediğine dair kanıtların çıkmasının nedeni de olabilir. Bildiğim kadarıyla kızıl saç yüksek enlem bölgelerinde daha yaygın
    Karanlık koşullarda kızıl saçlılar D vitamini üretebilirken, diğerleri bunu etkili biçimde yapamıyor olabilir mi?
    https://www.sciencealert.com/evolution-favored-genes-linked-...
  • “Yazın kuzey enlemlerinden, kışın güney enlemlerinden veri topladılar” ise, geri kalan 9 ayda ne yaptılar?
  • Bu yüzden yazın yağ depolamak gerek. Doğada memeliler bütün yaz boyunca yağlanır ve D gibi yağda çözünen vitaminler yağda depolanır
    Hayvanlar kış boyunca aslında yavaş yavaş aç kalıp bu yağı kullanır ve bu süreçte bir miktar D vitaminini de geri kazanır. Bu da kışın güneş eksikliğini telafi etmeye yardımcı olur

• HN'de daha önce birçok kez söylediğim gibi, işin özü lanet olası güneş ışığı
  Güneş ışığı vücutta birçok yol üzerinden etkili olur ve D vitamini seviyesinin artması bunlardan sadece biridir. Birçok öğeden oluşan bir yolakta yalnızca tek bir öğeyi yutmak, insanın D vitamini sentezini taklit edemez. Arabanız iğneli rulman sorunu yüzünden gitmiyorsa onu yakıt deposuna koymak çözüm olmaz. Önce anlamak gerekir
  Güneş ışığı/D vitamini meselesinin özellikle sinir bozucu olmasının nedeni, güneşe maruz kalmanın genel sağlığı iyileştirdiğini gösteren çalışmaların durmadan artması. Uyku kalitesi ve düzeni, ruh hali, kanser görülme oranı, görme, cilt hastalıkları, hatta toplam ölüm oranı dahil neredeyse her açıdan dışarı çıkmak faydalı
  Buradaki iyileşme, reçeteli ilaçların %95'ini gölgede bırakacak büyüklükte bir etkiden söz ediyor. Örneğin Southern Sweden Melanoma çalışmasında, güneşe en çok maruz kalan grubun toplam ölüm oranı en az maruz kalan grubun yarısı kadardı. Ne yazık ki Batı sağlık sistemi sektör tarafından ele geçirilmiş durumda ve insanları dışarı çıkarmayı sağlayan bir hap satılamıyor
  [0] https://news.ycombinator.com/item?id=42326209

  • Bilim, iyi oluşla ilgili kararların girdisi olarak kullanılmak için fazla atomize ve bu yüzden güvenilmez. Çıkar sahipleri sıradan insanların doğrulama yanlılığını kolayca kışkırtıp onları sağduyuya aykırı davranmaya yöneltebiliyor
    Karar vermede kullanılan gerçek o kadar dar kapsamlıysa ki pratikte yalandan farksız hale geliyorsa, bunun ne faydası var? Alkolik birinin flavonoidlerden durmadan söz etmesi, obez birinin çoklu doymamış yağ içeren mayonezde ısrar etmesi ya da kuvvet antrenmanı yapmayan hareketsiz birinin proteinli gazlı içecekler içmesi gibi
  • Kuzey Avrupa'da eksikliği önleyecek kadar güneş yok, bu yüzden D vitamini takviyesi şart
  • Ne yazık ki güneşe maruz kalmak, özellikle UV maruziyeti, cilt kanseri ve yaşlanmayla güçlü biçimde bağlantılı. Bunu doğrudan derinlemesine araştırmış değilim ama sonuçta kişinin genetik geçmişine göre güneş maruziyeti ile cilt riskini dengeleyen bir hesap yapmak gerekiyor gibi görünüyor
    Güneşe maruz kalmanın ne kadar faydalı olduğunu gerçekten anlamak için etnik ve ırksal sınırları daha ayrıntılı incelemek gerekir
  • Akdeniz çevresindeki insanların, örneğin İtalyanların ya da tenisçilerin ortalamadan daha uzun yaşamasının nedenlerinden biri bu olabilir. Elbette tek neden bu değildir ama kesin olan şu ki açık havada geçirdikleri zaman daha fazladır

• Vitamin D araştırmaları hakkında nadiren görülen kadar dengeli ve dürüst bir analiz
  Vitamin D için en güçlü kanıtlar, ciddi eksikliği olan kişilerde mevcut. Düzeyi normal aralığa çekmek bazı iyileşmeler sağlayabiliyor
  Sağlık influencer’ları, yeni çıkan vitamin D araştırmalarının ilk abartılarla uyuşmadığını fark edince, çoğu insanın aslında ciddi eksikliği olduğu ama bunun bilinmediği iddiasına büyük ölçüde kaydı. Böyle olunca, ciddi eksikliği olanları önceden ayıklamayan araştırmaları rahatça görmezden gelebiliyorlar
  Sosyal medyada hâlâ neredeyse herkesin vitamin D eksikliği yaşadığını tekrarlayıp yüksek doz takviye öneren çok kişi var. Yıllık kontrole vitamin D testini dahil eden bir doktordan duyduğuma göre, artık eksikliği olanlardan çok vitamin D fazlalığı olanları görüyor. Takip edildiğinde, hastaların vitamin D podcast’leri dinleyip düzenli kullanıma başladığı ama seviyelerinin zararlı olabilecek aralıklara çıktığını bilmediği ortaya çıkıyor
  Vitamin D vücutta çok uzun süre kaldığı için, belli bir miktar takviye alsanız bile kararlı duruma ulaşması uzun sürüyor ve bu işi zorlaştırıyor. Uzun süreli takviye kullanıyorsanız kan testi önerilir. Doktorunuz yardımcı olmasa bile testi kendiniz sipariş edebilirsiniz
  Ayrı olarak, balık yağı da ilk sonuçlarla fazla abartılıp daha güçlü takip araştırmalarında çok daha az ilginç sonuçların çıktığı benzer bir döngü yaşadı

  • Her vitamin D yazısında ortaya çıkıp, hiçbir veri göstermeden eksikliği olanlardan çok fazlalığı olanların bulunduğunu söyleyip duran biri gibisiniz
    Burada çok sayıda kapalı mekânda yaşayan nerd var. Kan düzeyi testi yaptırmanız yeterli. Bu tür sözlerle moral bozmayın; hızlı ve ucuz bir test yaptırıp gerekirse önlem alabilirsiniz. Artık çevrim içi randevu alıp evde bile test yaptırmak mümkün
    Fazlalıktan çok ciddi eksiklik ihtimali vardır ve toksik düzeye çıkmak da oldukça zordur; gerçekten sorumsuz davranmak gerekir. Eksiklik doğrulanırsa takviye birçok zihinsel soruna ciddi biçimde yardımcı olabilir. Sizi tamamen düzeltmese bile, kendi kendinize toparlanabileceğiniz bir duruma getirebilir. Zaten uygun düzeydeyseniz bu da iyi bir şeydir
    Depresyon o kadar ağırsa ki test randevusu bile almak zorsa, önce takviyeye başlamak mantıklı olabilir. Ama günde 10 bin IU D3 civarını aşmayın ve en geç 2-3 ay sonra bırakın. O noktada test yaptırıp devam edip etmeyeceğine karar vermek daha kolay olabilir. Yüksek dozu gözünüz kapalı şekilde sürdürmemelisiniz. Toksisite zor ama imkânsız değil ve yaşamak isteyeceğiniz bir durum değil
  • Ailem Belçika’da bir kan analizi laboratuvarı işletiyor ve ben de istatistik toplama yazılımının bir kısmını yazdım
    25-OH vitamin D için eşikler <20 ng/mL eksiklik, 20–30 ng/mL yetersizliktir
    1 Şubat 2020 ile 13 Mart 2020 arasında vitamin D testi yapılan 1738 kan örneğine baktığımızda medyan 20.1 ng/mL, ortalama 22.4 ng/mL ve standart sapma 11.24 ng/mL idi. Yarısı eksik, sonraki %20’si ise yetersizdi
    Güneş ışığının sınırlı olduğu bir Avrupa ülkesinde, kışın sonuna doğru nüfusun çoğunda vitamin D eksikliği görülür
    Histogram: https://files.catbox.moe/p785wx.png
  • Akdeniz diyeti de kendi başına, balık yağı için öne sürülen sağlık faydalarıyla iç içe geçmiş çeşitli faydalar taşıyor
    Kişisel deneyim olarak, ilk kez morina karaciğeri yediğimde kabullenmesi zordu. Sonra sabahları tostun üstüne sürmeye başladım ve oldukça lezzetli olduğunu ama gerçekten sonradan edinilen bir damak tadı gerektirdiğini fark ettim. Ben neredeyse her şeyi yerim, ona rağmen böyleydi
    Vitamin D açısından, eksiklik ile ağır COVID-19 arasında bir korelasyon var gibi görünüyor
    https://www.mdpi.com/2075-1729/15/5/733
    Tavuk karaciğerini ve dana karaciğerini severim ama balık karaciğerine alışmam zaman aldı. Domuz karaciğeri çürük gibi geliyor; bir daha yiyebileceğimi sanmıyorum
  • Kararlı durumdaki takviye miktarını doğru ayarlamak için genelde birkaç kez “kan testi → doz ayarı → tekrar” döngüsünden geçmek gerekiyor gibi görünüyor
    Buna karşılık, vücut vitamin D’yi kendi ürettiğinde aşırı dozu önleyecek şekilde düzenleme yapıyor gibi. Bu yüzden kışın benim uygun gördüğüm miktarda takviye alıp, yazın vücudun işi kendisinin yapmasına izin verme yaklaşımında karar kıldım. Şimdiye kadar sorun yaşamadım ve takviyeler kış yorgunluğu, enerji ve depresyon düzeylerimde büyük fark yarattı
  • Biraz farklı bir konu ama ABD’de reçete olmadan da para ödeyerek neredeyse her türlü laboratuvar testini yaptırabiliyorsunuz

• Bu alanın insanı değilim ama vitamin D araştırmaları her gündeme geldiğinde, mevcut önerilen miktarın hatalı matematiğe dayandığını söyleyen makale aklıma geliyor. Farklı büyüklükteki çalışmaların güven aralıklarını birleştirme biçimini karıştırdıkları için önerilen miktarın ciddi biçimde saptığını ve birçok çalışmanın bu öneriye dayandığını söylüyordu
  https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5541280/

  • Kısaca söylemek gerekirse, bu çalışma önerilen vitamin D alım miktarının fazla düşük olduğunu savunuyor
  • Bu makale daha önce de birkaç kez paylaşılmıştı ama çok alıntı almamış. Bizzat okudum; matematik doğru olsa bile o matematiğin uygulanış biçimi pek isabetli görünmüyordu
    Ham veri, 1980’ler civarından kalma birkaç küçük çalışmadan gelen az miktarda veriydi ve ilişki ancak vasat bir eğim bulunacak kadardı
    Düzeltilmiş matematik, aynı eski veriden çok daha küçük bir eğim çıkarıyor ama uyum çok daha kötü görünüyor. Orijinal veri neredeyse yataya yakındı; matematik değiştirildikten sonra 0’dan çok daha uzağa gidiyor
    İlk çalışma verinin yakınında tahmin yapıyordu, ama düzeltilmiş sürüm hiçbir çalışmanın test etmediği aralığa doğru büyük ölçekli ekstrapolasyon yapıyor. İstatistikçi değilim ama neden görmezden gelindiğine şaşırmıyorum

• D3+K2 randomize kontrollü deneyi yapan oldu mu? K2, D3 emilimi için önemli görünüyor. Bu tür çalışmalardaki bir diğer rahatsız edici nokta da, kandaki düzey değişimlerini ölçmeden yalnızca D vitamini takviyesi yapıyor gibi görünmeleri
  Birkaç yıl boyunca günde 2000IU(+K2) aldım ama kan düzeyim yine de <30ng/ml idi; sonunda günde 5000IU'ya çıkarmam gerekti. Daha fazla araştırma görmek isterim

  • K2'nin, D vitamini dozu fazla yükseldiğinde ortaya çıkabilecek kalsiyum birikimi sorununu önlediği de biliniyor. Şahsen K2 olmadan asla D vitamini almazdım
  • TARGET-D, kandaki düzeylere göre D vitamini takviyesi yapılan ve hâlâ süren bir çalışma; yani tam olarak bu fikre karşılık geliyor
  • Sert tablet olarak mı alındığı ve yağ içeren bir öğünle birlikte alınıp alınmadığı önemli
    İkisi de çok önemli. Ben D vitamini+K2 softjelini biraz yağ içeren bir öğünle birlikte alıyorum
  • Ben de günde 2000IU kuru D vitamini alırken 23ng/ml idim
    MCT yağı içindeki 5000IU+K2'ye geçtim, 8 ay sonra 64ng/ml oldum
  • D vitaminini hemen yutmamak, dil altında eritmek gerektiğini öğrendim

• D vitamininin gerçekten vitamin mi yoksa hormon mu olduğu tartışmalı
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33549285/
  Moleküler yapısına bakmak yeterli
  https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D
  Bir halka bağı eksik bir steroid
  https://en.wikipedia.org/wiki/Secosteroid

  • Artık D vitamininin aslında bir vitamin değil, bir hormon olduğu oldukça iyi yerleşmiş bir bilimsel gerçek. D vitamini, insan genomunun %5~10'una denk gelen yaklaşık 1000~2000 geni düzenleyen bir nükleer reseptöre bağlanıyor
    “Vitamin D” adı 1922'de verildi ve o zamandan beri öyle kaldı

• D vitamini, vücutta uzun ömre faydalı süreçlerin bir biyobelirtecidir. Bu belirteç güneş ışığı alındığında oluşur. Sentetik vitaminin kendisi sağlığa pek az fayda sağlıyor, hatta hiç sağlamıyor olabilir. Sağlığa faydalı olan şey güneş ışığı alma sürecidir. Bu, birçok başka vitamin takviyesi için de benzer şekilde geçerlidir
  Dolayısıyla takviyeyle D vitamini düzeylerini yükseltebilirsiniz, ama güneş eksikliğinin yol açtığı olumsuz sağlık etkileri yine de ortaya çıkacaktır

  • Bununla ilgili bir kaynak var mı? Gerçekten daha fazla okumak isterim

• D vitamini eksikliğinin abartılması galiba takviye satıcıları tarafından körükleniyor
  Uzun yazların olmadığı bir Avrupa ülkesinde büyüdüm, ama güneş eksikliği nedeniyle kanıtlanabilir bir sorun yaşamadım; çevremdekiler de yaşamadı
  Ailem zengin değildi, bu yüzden yemeklerimiz makul ölçüde besleyiciydi ama kesinlikle kusursuz dengeli bir beslenmemiz de yoktu
  D vitamini takviyeleri Lidl veya Aldi gibi küçük süpermarketlerde bile yaygın şekilde satılıyor ve sonunda herhâlde aynı birkaç fabrikadan çıkıyordur
  İhtiyacı olanlar vardır ama insanların inandırıldığı kadar çok olduklarını sanmıyorum

  • Diğer birçok şeyde olduğu gibi bu da beslenme ve yaşam tarzına bağlı. Ben de soğuk kuzeyde yaşıyorum, ama açık tenliyseniz, yeterince güneş görüyorsanız ve doğal ya da eklenmiş D vitamini içeren gıdalardan biraz da olsa tüketiyorsanız genelde sorun olmuyor
    Ama dengeli beslenme ve güneş görecek yeterli zaman herkes için garanti değil; takviye olmadan yeterli D vitamini almakta zorlanan birçok insan var
  • Bir yıllık D vitamini yaklaşık 30 dolar tutuyor; yani Big Vitamin bu kadar saf insanları mı kazıklıyor?
    Bunun sık sık abartılmasının nedeni, gerçekten oldukça yaygın olması, çözümünün ucuz olması ve komik derecede yüksek dozlar almadığınız sürece pratikte yan etkisinin bulunmaması olabilir
  • Belçikalıların %90'ının eksik olduğunu söyleyenlere bunu söyleyebilirsiniz

• Yine de etki küçük görünüyor. Yazar, güneş ışığı ve tüm nedenlere bağlı ölüm oranını inceleyen birkaç çalışmadan söz ediyor, ama bu çalışmalar ve daha yeni bir araştırma[1], güneşe maruz kalma ile tüm nedenlere bağlı ölüm oranında yaklaşık %30 gibi çok daha büyük bir azalma buluyor
  Bunun arkasında, UV'ye yanıt olarak deride NO üretilmesi gibi başka etkenlerin olabileceği düşünülüyor[2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918215/
  [2] https://karger.com/bpu/article-abstract/41/1-3/130/328295/Su...

  • Güneş ışığıysa, muhtemelen kırmızı ışık terapisi etkilerinin tamamını da elde edebilirsiniz

• Bildiğim tek şey şu. 20'li yaşlarımdan 30'lu yaşlarımın başına kadar her kış ciddi şekilde soğuk algınlığı geçirirdim; her yıl 2 hafta boyunca burnum akardı, cildim kızarıp tahriş olurdu, boğazım ağrır ve öksürürdüm
  Son 15 yılı aşkın süredir kışın ayda 2-3 kez 25000 IU (Belçika'da D-Cure) aldıktan sonra, soğuk algınlıkları artık yalnızca 2-3 gün sürüyor ve belirtiler de çok daha hafif oluyor. Benim için veri yeterli

  • Sorun şu ki D vitamini almamış olsaydınız ne olacağını bilemezsiniz. Değişken çok fazla. Örneğin 20'li yaşların başında ve 30'lu yaşlarda daha çok insanla görüşür, dolayısıyla enfeksiyon kapma fırsatı artar; küçük çocuklarınız varsa onlar daha da güçlü hastalık taşıyıcıları olur
    Benim de benzer bir deneyimim var, ama korelasyonun nedensellik olduğuna inanmıyorum. Yine de zararı yok, çoğu insan D vitamini düzeylerini düzenli olarak takip etmiyor ve takviyeler ucuz olduğu için, zararsız bir Pascal'ın bahsi gibi devam etmeye değer. Kaybedeceğiniz şey sadece çok ama çok az bir para