Uyku, Sonunda Mitokondrilerle Sonuçlanıyor

• Son araştırmalarda, “uyku hali ve uyku gereksinimi”nin gerçek biyokimyasal kaynağının mitokondrilerle derinden ilişkili olduğu öne sürülüyor
• Böcek beyninin belirli bir bölgesinin çalışılmasıyla, uyku eksikliği sırasında mitokondri fonksiyonu ve sinaptik iletimle ilişkili gen ekspresyonunun artışı gözlendi
• Mitokondri içindeki elektron taşıma süreçlerindeki değişimin doğrudan uyku sinyali tetiklemeyle bağlantılı olduğu tespit edildi
• Oksijen solunumunun kendisi, sinir sistemi mitokondrilerinin toparlanması için uyku durumunun zorunlu olarak tetiklenmesi gerektiğini gösteriyor
• Uyku ve iştahın her ikisi de enerji dengesi ve mitokondri yönetimiyle yakın biçimde ilişkili görünüyor

---

Uykunun Gerçek Kaynağı: Mitokondri

Uyku neden gereklidir, “uykuyla kapandım, uzanmalıyım” duygusunun gerçekten biyokimyasal kaynağı nedir sorusu uzun süre netleştirilemedi. Hücresel düzeyde birçok değişim iyi gözlenebiliyor, ancak bu değişimlerin uyku gereksinimini işaret eden bir neden mi yoksa bir sonuç mu olduğu konusunda bir karışıklık vardı. Bu nedensellik karmaşası, Alzheimer hastalığı ile amiloid birikimi arasındaki ilişki gibi biyomedikal alanda sıkça karşılaşılan bir sorundur.

Böcek Modellerinde Mitokondrinin Rolünün Ortaya Çıkışı

Bilim insanları, özellikle dorsal fan-shaped body olmak üzere meyve sineğinin beyin bölgelerinin uyku düzenlenmesinde temel bir rol oynadığını göstermiştir. Son çalışmada, bu beyin bölgesindeki nöronlar uyku eksikliği durumuna sokulup tek hücre analiziyle incelendi ve 122 gen ekspresyonunun arttığı, özellikle de mitokondri işlevi ve sinaptik iletim ile ilgili değişimlerin öne çıktığı görüldü. Hücre içi ayrıntılı gözlemlerde uyku yoksunluğu arttıkça mitokondrinin parçalanmasının, mitofajinin (mitokondriyenin yeniden kullanımı/geri dönüşümü) ve mitokondriler ile endoplazmik retikulumun doğrudan temasının arttığı saptandı. Endoplazmik retikulumla temas, oksidatif stres nedeniyle zarar görmüş lipidlerin yeniden kazandırılması için gerçekleştiği düşünülüyor.

Elektron Taşınması Değişimleri ve Uyku Sinyalinin Doğrudan Bağlantısı

Araştırmacılar, mitokondri içindeki elektron taşınma sürecini yapay olarak değiştiren çeşitli deneyler yaptı. Bu sürecin değişiminin ilgili nöronların uykuya geçiş süreci ile doğrudan bağlantılı olduğu doğrudan gözlendi. Uyku eksikliği durumunda mitokondrinin sürekli aktivitesi, mitokondrinin bölünmesi ve yeniden kullanımı artışıyla sonuçlanır ve elektron birikimi en sonunda “uyku isteğini” belirleyen en temel etkeni gösteriyor.

Oksijen Solunumu ile Uyku Arasındaki Kaçınılmaz İlişki

Çalışma, aerobik solunumun kendisinin, sinir sistemi mitokondrilerinin toparlanması, yani bir uyku durumu gerektirmenin zorunlu bir bedeli olduğunu vurguluyor. İnsanlarda da mitokondri işlev bozukluğu yaşayanlarda “aşırı yorgunluk” en yaygın belirtilerden biri olarak görülür ve bu yorgunluk genellikle “yenileyici uyku” ile düzelmez.

Enerji Dengesi, Mitokondri ve Uyku ile Açlık

Araştırma ekibi, bunun sonucunda uyku ve açlığın her ikisinin de mitokondrinin enerji dengesini ayarlama süreciyle yakından ilişkili olduğunu öne sürdü. Oksijen tüketen canlılar, sürekli olarak mitokondri yakıt beslemesini ve özellikle sinir sistemi mitokondrilerinin dinlenme ve toparlanma süresini koordine eder. Araştırmacılar, “elektronların solunum zinciri boyunca akışı, kum saatinden dökülen kum taneleri gibi, dengenin ne zaman düzeltilmesi gerektiğini belirler” diyerek zarif bir benzetme yaptı. Bu süreçlerin dışında da (örn. hafıza oluşumu) uyku döngüsüne katılan çeşitli işlevler bulunsa da, tüm uykunun en temel temeli olarak mitokondri işlevinin rol aldığı öne sürülüyor. Sonuçta, oksijen tüketen organizmaların “uykuya ihtiyaç duyması”ndan kaçınması mümkün değildir.

[GN⁺]

Hacker News görüşü

• Uykunun neden gerekli olduğuna dair kadim gizemin sonunda çözülmüş olabileceğini düşünüyorum. Makaleye göre, meyve sineklerinin uykuyu tetikleyen nöronlarında Ucp4A/Ucp4C üzerinden gerçekleşen hücre-otonom zayıf mitokondriyal ayrışma, ‘mitokondriyal Δp’ azalmasını ve bunun yol açtığı elektron kaçağını düşürerek daha az uyuma ihtiyacı doğuruyor. Bu biyokimyasal süreç üzerinden uykunun nedenini açıklayabilmeleri ilgi çekici. Mitokondriyal ayırıcıların çoğu BBB’yi (kan-beyin bariyeri) iyi geçemezken, bu çalışmanın çok lokal ve oldukça sıra dışı olduğunu düşünüyorum. Eğer bu makale doğruysa, hem uykunun gizemi çözülmüş olur hem de ‘sağlıklı’ uyanıklık sağlayan yeni ilaçlar çıkabilir. Ayrıca derin uyuyanlar, hafif uyuyanlar ya da uyku ihtiyacındaki farklılıkların bu mekanizma üzerinden değişip değişemeyeceğini merak ediyorum

  • Uykunun tek bir amaca hizmet etmesi gerçekten şaşırtıcı olurdu. Karmaşık ve birbirine bağlı sistemlerde her şeyi tek bir nedensellikle açıklamak neredeyse hiç tutmaz diye düşünüyorum
  • Evrimsel olarak uykunun böyle başlamış olması makul gelebilir ama insanlar uykuyu bunun dışında bellek pekiştirme (uyku iğcikleri) ya da prosedürel belleğin bütünleştirilmesi (REM uykusu) gibi çeşitli amaçlarla da kullanıyor
  • Bu konuda daha fazla katman var. Uykuya neden ihtiyaç duyduğumuzun bazı kısımları ‘kadim bir gizem’ değil. İçinde bulunduğumuz çevrenin gündüz-gece döngüsüne sahip olması ve evrimsel olarak gündüz için optimize edilmiş işleri gündüz yapıp, gece ise bedeni kullanmayı durdurup başka faaliyetler yürütmenin avantajlı olmasıyla ilgili. Eğer gündüz-gece döngüsü olmasaydı, beynin mutlaka bedeni ‘gece boyunca’ dinlendirecek şekilde evrilmesi gerekmeyebilirdi
  • Şu anki çalışma, ‘uykunun neden gerekli olduğuna dair yeni bir teori’. Bunun gerçekten gizemi çözdüğünü kesin olarak söyleyemeyiz. Makalenin gerçekten yeni bir teori olup olmadığı da net değil
  • Bu bağlamda, uykunun daha genel nedeni için Russell Foster’ın ‘Life Time’ kitabından alıntı yapmak isterim. “Uyku, türlerin 24 saatlik döngüye uyarlanmış bir davranışıdır. Uyku sırasında bedenin hareketsiz kalması, bireyin iyi uyum sağlamadığı çevrede etkin olmaktan kaçınmasını sağlar ve bu sürede fizyolojik olarak zorunlu temizlik işleri yapılır.” Bu kitap uykuyu en net açıklayan kaynaklardan biri

• “Elektronlar o geri besleme denetleyicisinin solunum zincirinden bir kum saati gibi akarken, denge ne zaman yeniden sağlanmalı bunu belirliyor” cümlesi gerçekten harika. En sevdiğim cümlelerden biri olan, Royal Society’nin efsanevi toplantısından çıkan “Sanki Yüzüklerin Efendisi tarzı bir dünyaya bakıyormuşuz gibi” sözüyle birlikte zirveye yerleşti
  İlgili bağlantı

  • Bu kez seni kum kurtarmayacak ama bu kum sana zaman kazandıracak

• Makale burada. Uzman değilim, o yüzden tam emin değilim ama makale kavramı biraz basitleştirip abartmış gibi hissettiriyor. Sadece meyve sinekleri üzerinde yapılmış olması bir yana, teknik olarak ‘uyku’dan çok ‘dinlenme’ye daha yakın bir şeyden söz ediyor olabilirler diye düşünüyorum. İlginç ve okunmaya değer ama daha uzun bir mekanizma zinciri varmış gibi geliyor ve bunun insanlarda ya da memelilerde tekrarlanıp tekrarlanamayacağından emin değilim. Yanılıyor olabilirim ama belirsizlik hissi var

  • Bu makale pek iyi değil. Kendimi bu alanda uzman sayıyorum ve bilim dünyasının gerçeği çoğu zaman böyle olduğu için bu durum can sıkıcı

• Yeterince uyumadığınızda sonunda ölüme gidebilmenizin sebebi acaba bu mitokondriyal mekanizma mı diye merak etmiştim. Guinness’in aşırı uzun süre uyanık kalma rekorlarını kabul etmemesinin nedeni de Rus ruleti rekorlarını kabul etmemesiyle aynı

  • Aslında Guinness, sağlık riskleri nedeniyle uykusuzlukla ilgili rekorları takip etmeyi bıraktı. Aşırı uyku yoksunluğu şizofreniye, psikiyatri yatışına ve uyku ilacı reçetelerine kadar varabiliyor. Kısa vadede uykusuz kalmak hemen öldürmez ama uzun vadede (yıllar ila onlarca yıl içinde) kronik uyku eksikliği ölüm riskini artırır

• Bu araştırmanın familial natural short sleep ile bağlantısı ilginç. Özellikle ilgili genlere sahip kişilerde Alzheimer’a karşı koruyucu bir etki de görülüyor. Bu, söz konusu gen varyantlarının makalede anlatılan mitokondri bakım döngüsünün daha aşağı basamaklarında etkili olabileceğini düşündürüyor

• İnternette şehir efsanesi sanıyordum ama “mitokondriler bakterilerden türediği için antibiyotik kullanımı onlara zarar verebilir” iddiasının gerçekten bilimsel bir temeli varmış

  • Özellikle kinolonlar (Quinolones) sınıfı antibiyotikler mitokondrilere zarar verebilir. Penisilin gibi antibiyotiklerde bu risk yok. Mantar kökenli penisilinin böyle olmaması, mantarların da mitokondriye sahip olmasıyla ilgili. Genel olarak en zayıf ve en hedefe yönelik antibiyotiğin seçilmesi gerekir; eğer kinolon grubu düşüncesizce yazılıyorsa, bakterinin adı gibi açık bir gerekçe mutlaka sunulmalı
    İlgili bağlantı
  • Asıl sorun gerçekten ribozom inhibitörleri, özellikle de mitokondriyi etkileyen tetrasiklin gibi antibiyotikler
    İlgili makale
  • Klasik antibiyotikler bakteriyel ribozomlara (prokaryotik ribozomlar) etki eder ve bunlar ökaryotik hücre ribozomlarından son derece farklıdır. Elbette istisnalar olabilir ama yeni ilaçların kapsamlı testlerden geçmesinin nedeni de bu
  • Bu tür şeyleri konuşurken çok dikkatli olmak gerekir. Çünkü bilime ya da tıbba hâkim olmayan insanlar bunu kolayca anti-tıp veya aşı karşıtı söylemlere dayanak yapabiliyor. Antibiyotiklerin hedefleri farklıdır ve büyük çoğunluğu mitokondrileri neredeyse hiç etkilemez. Mitokondrilerin hücreyle ortak yaşama geçişi yaklaşık 3 milyar yıl önce oldu ve bugün artık o kadar iç içeler ki onları ayrı bir organizma gibi görmek bile zor

• ChatGPT bana kafeinin dolaylı olarak UCP (uncoupled protein) aktivasyonunda rol oynayabileceğini söylemişti; gündelik hayatta uyarıcı olarak kullandığımız bir maddenin gerçekten daha az uyumamızı sağlayacak şekilde etki etmesi bana ilginç geliyor

• Fiziksel yorgunluk ile zihinsel yorgunluk (uykululuk) farklı şeyler. Bütün gün kanepede yatsanız bile gece olunca yine uykunuz gelir ve hiç uyumazsanız çok uzun süre dayanamazsınız. Zihnin uykuya ihtiyaç duymasının nedeni, beynin çevrimdışı durumda (duyusal girdi olmadan) gün içindeki kısa süreli anıları düzenleyip saklamak gibi bir ‘temizlik’ süresine ihtiyaç duymasıdır

  • Elektron kaçağının bir nedeni (ChatGPT’de okuduğuma göre), NADH’nin (yakıt) ATP’yi (enerji talebi) aşmasıdır. Bu yüzden bedeni fiziksel olarak yormak, zihinsel uyku isteğini geciktirebilir ve bu iki sürecin tamamen ayrı olduğunu söylemek doğru olmaz
  • Beyin de zihinsel olarak zorlayıcı işlerde normalden biraz daha fazla, yaklaşık %5 kadar ek enerji harcıyor. Bu yüzden boşalmış mitokondrilerin yeniden doldurulması gerekiyor; tüm günü tembelce geçirseniz bile yorgun hissetmeniz aslında çok da şaşırtıcı değil

• Mitokondri sayısını ve verimliliğini artırmak çok önemli. ME/CFS’nin (kronik yorgunluk sendromu) bu organeller düzgün çalışmadığında ortaya çıktığını düşünüyorum

  • red light therapy’yi şiddetle tavsiye ederim. Mitokondri etkileriyle ilgili tüm makaleleri derleyen bir tablo bağlantısı var
  • İlgilenenlere “MOTS-C” ve “SS-31” aratmalarını öneririm. İkisi de mitokondri işlevini artıran peptitler ve internette kolayca bulunabiliyor. Özellikle MOTS-C çok ilginç; henüz denemedim ama elimde 20mg’lık bir vial var
  • Ben de Krebs döngüsünün önemli aşamalarında rol alan takviyeler ve ROS hasarını geciktiren glutatyon takviyesi kullanarak hissedilir fayda gördüm. Böyle günlerde uzun süre programlama yapmakta ya da şirket içi siyasetle uğraşmakta ciddi biçimde daha iyi odaklanabiliyorum. Bir sonraki hedefim kardiyorespiratuvar dayanıklılığı ciddi ölçüde artırmak ama akciğer fonksiyonum biraz zayıf olduğu için aşmam gereken bir engel var
  • ME/CFS, Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome demektir
  • Kronik yorgunluk sendromunun gerçekten var olduğundan emin değilim. Daha çok “tam olarak ne olduğu bilinmeyen rahatsızlıklar” için kullanılan bir şemsiye tanı gibi geliyor ve bu kafa karıştırıcı

• Uyku inanılmaz derecede önemli. Gördüğüm işkoliklerin çoğu neredeyse hiç uyumuyor, sonra da hayatlarının ilerleyen dönemlerinde büyük sorunlar yaşıyor; buna çok sık tanık oldum

  • İşten çıkarılmanın en iyi yanlarından biri, sabahları istediğin kadar uyuyabilmek
  • İşkoliklikte her zaman altta yatan psikolojik sorunlar, OCD (takıntı), ciddi mutsuzluk ya da boşluk duygusundan kaçma gibi durumlar olur. Bu hâl çeşitli yıkıcı davranışlara yol açar ve uykusuzluk da bu kısır döngünün bir parçasıdır. Sonunda psikolojiden kaçamazsınız; insanları ele almak ve anlamak, temel psikoloji kavramlarını biraz öğrenince çok daha kolaylaşıyor. Keşke okulda bunlar düzgün öğretilseydi diye düşünüyorum