Kedilerde turuncu tüy rengini belirleyen gen bulundu

 (science.org)
1 puan yazan GN⁺ 2024-12-03 | 1 yorum | WhatsApp'ta paylaş
  • Kedilerde turuncu tüyleri ve üç renkli desenleri açıklayabilecek genetik ipucu 60 yılı aşkın süredir çözülememişti; iki araştırma ekibi bağımsız olarak aynı mutasyona ulaştı
  • Başlıca aday, X kromozomundaki Arhgap36; turuncu kedilerin melanositleri bu genin RNA’sını turuncu olmayan kedilere göre 13 kat daha fazla üretti
  • Mutasyon, protein kodlayan dizide değil, yakındaki düzenleyici DNA bölgesindeki bir delesyon; 188 kedi genomunda turuncu, üç renkli ve kaplumbağa kabuğu desenli kedilerin hepsinde aynı delesyon vardı
  • Kyushu University ekibi de Japonya’daki 24 yabani ve ev kedisi ile dünya genelinden 258 genomda aynı delesyonu doğruladı; üç renkli kedilerin turuncu deri bölgelerinde Arhgap36 RNA daha fazlaydı
  • İki çalışma henüz akran değerlendirmesinden geçmemiş preprint olsa da, Arhgap36 artışı MC1r’den bağımsız olarak melanositleri açık kırmızı pigment üretimine yönelten yeni bir yola işaret ediyor

60 yılı aşkın süredir çözülemeyen tüy rengi genetiği

  • Turuncu kedilerin çoğunlukla erkek, üç renkli (calico) ve kaplumbağa kabuğu desenli (tortoiseshell) kedilerin ise neredeyse tamamının dişi olduğu uzun zamandır biliniyordu
  • Siyah ve turuncu kedilerin yavruları arasında birden fazla renge sahip bireylerin neredeyse her zaman dişi olması, turuncu veya siyah tüy oluşturan gen varyantının X kromozomunda olduğuna dair bir ipucuydu
  • Erkek kediler ebeveynlerinden yalnızca birinden X kromozomu aldığı için genellikle tek renkli olur
    • Örneğin Garfield erkek bir turuncu kediyse, tek X kromozomunu annesinden aldığı için annesi turuncu olabilir
  • Dişi kediler her iki ebeveynden de birer X kromozomu alır ve embriyo gelişimi sırasında her hücrenin iki X kromozomundan yalnızca birini ifade ettiği X inaktivasyonu geçirir
    • Derinin farklı bölgelerinde hangi X kromozomunun inaktive olduğuna bağlı olarak siyah ve turuncu tüy parçaları oluşur
    • Üç renkli kedilerde, bazı hücrelerde pigment üretimini kapatan ayrı bir genetik mekanizma nedeniyle beyaz tüyler de eklenir

Mevcut MC1r yolu turuncu tüyleri açıklayamıyordu

  • İnsanlar dahil çoğu memelide kızıl tüy, hücre yüzeyi proteini MC1r varyantlarıyla ilişkilidir
  • MC1r, melanositlerin koyu pigment mi yoksa açık kırmızı-sarı pigment mi üreteceğini belirlemede rol oynar
    • MC1r aktivitesini azaltan mutasyonlar, melanositlerin açık pigment üretim durumunda kalmasına neden olur
  • Ancak kedilerde turuncu tüyler yalnızca MC1r ile uyuşmuyordu
    • Kedilerde ve diğer türlerde MC1r geni X kromozomunda bulunmaz
    • Turuncu kedilerin çoğunda MC1r mutasyonu yoktur

Stanford ekibinin bulduğu Arhgap36 delesyonu

  • Stanford University’den Greg Barsh’ın ekibi, kısırlaştırma kliniğinden elde edilen 4 turuncu ve 4 turuncu olmayan fetüsün deri örneklerini analiz etti
  • Araştırma ekibi, tek tek deri hücrelerindeki gen ifadesini görmek için dolaylı bir gösterge olarak melanositlerin ürettiği RNA miktarını ve ilgili genleri ölçtü
  • Turuncu kedilerin melanositleri Arhgap36 geninin RNA’sını turuncu olmayan kedilere göre 13 kat daha fazla üretti
    • Arhgap36 X kromozomunda yer aldığı için turuncu tüy geni adayıyla konum açısından örtüşüyordu
  • Turuncu kedilerin Arhgap36 protein kodlayan DNA’sında mutasyon yoktu
    • Bunun yerine, hücrenin ne kadar Arhgap36 üreteceğini düzenleyebilecek yakındaki bir DNA bölgesi eksikti
  • 188 kedi genomundan oluşan bir veritabanı incelendiğinde, turuncu, üç renkli ve kaplumbağa kabuğu desenli kedilerin hepsinde aynı delesyon mutasyonu vardı
    • Araştırma sonuçları bioRxiv preprint’i olan bu makalede yayımlandı

Kyushu University ekibinden bağımsız doğrulama

  • Kyushu University’den Hiroyuki Sasaki’nin ekibi de benzer deneylerle aynı genetik delesyonu doğruladı
  • Aynı delesyon, Japonya’daki 24 yabani ve ev kedisinde ve dünya genelinden toplanan 258 kedi genomunda görüldü
  • Üç renkli kedilerin derisinde turuncu bölgelerde, kahverengi veya siyah bölgelere göre daha fazla Arhgap36 RNA vardı
  • Sasaki’nin ekibi ayrıca fare, kedi ve insandaki Arhgap36 genlerinin, dişilerdeki iki X kromozomundan birinde geni susturan kimyasal modifikasyonlar aldığını da kaydetti
    • Bu, Arhgap36’ın X inaktivasyonuna tabi olduğunu düşündürüyor
  • Bu bağımsız çalışma da bioRxiv preprint’i olan bu makalede yayımlandı

Yeni tüy rengi yolu ve yanıt bekleyen sorular

  • İki araştırma ekibi, aynı mutasyonu bulduklarını öğrendikten sonra preprint’leri aynı anda yayımlamaya karar verdi
  • İki çalışma da henüz akran değerlendirmesinden geçmemiş preprint niteliğinde
  • Her iki grup da melanositlerde Arhgap36 miktarını artırmanın, MC1r’nin aktif olup olmamasından bağımsız olarak hücrelerin açık kırmızı pigment üretmesini sağlayan moleküler yolu etkinleştirdiğini doğruladı
  • Arhgap36’ın deri veya tüy rengi üzerinde etkili olabileceği daha önce bilinmiyordu
    • Arhgap36 embriyo gelişiminin birçok yönünde rol oynar
    • Barsh’a göre, tüm vücut işlevlerini etkileyen büyük mutasyonlar hayvanı öldürebilir
    • Bu delesyon mutasyonunun yalnızca melanositlerdeki Arhgap36 işlevini etkilediği görülüyor; bu nedenle mutasyonu taşıyan kediler sağlıklı
  • University of British Columbia’dan Carolyn Brown, üç renkli ve kaplumbağa kabuğu desenlerinde Arhgap36 inaktivasyon örüntüsünün bir X kromozomu genine yakıştığını, ancak delesyon mutasyonunun gen aktivitesini azaltmak yerine artırmasının alışılmadık olduğunu düşünüyor
  • University of Missouri’den Leslie Lyons, bunun uzun süredir beklenen gen olduğunu ve tüy rengine ilişkin yeni bir moleküler yolun keşfedilmesinin beklenmedik olduğunu değerlendiriyor
    • Lyons, bu mutasyonun ilk ne zaman ve nerede ortaya çıktığını bilmek istiyor
    • Bazı mumyalanmış Mısır kedilerinin turuncu olduğuna dair kanıtlar var

İlgili okumalar

1 yorum

 
GN⁺ 2024-12-03
Hacker News yorumları

  • Ha, bu tam da benim çalıştığım konu. MC1R bir G proteinine bağlı reseptör (GPCR), ARHGAP36 geni/enzimi ise Rho ailesi GTPazları inaktif GDP bağlı duruma geçiren bir GTPaz aktive edici faktör
    Yani GTP’yi parçalar; GTP (guanozin trifosfat) reseptöre enerji sağlama görevi görür
    GTP çok az ya da çok fazla olursa MC1 reseptörünün duyarlılığı değişir ve buna bağlı olarak tüy rengi de değişir. İnsanlarda da aynı genler olduğu için aynı ilke geçerli olabilir
    Ben GPCR’lerin ruh hâli ve Long COVID, ME/CFS gibi kronik hastalıklarda nasıl bir rol oynadığını çalışıyorum; GTP çok az olduğunda 850’den fazla G proteinine bağlı reseptörün tamamı etkilenir. Buna serotonin, dopamin ve epinefrin reseptörleri de dahil
    Tam liste burada görülebilir: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
    PNP enzimi eksikliği nedeniyle GTP’m çok fazla olduğu için engellilik yaşıyorum, ama reseptör enerjisine dair bu keşiften sonra durumum iyileşiyor. GTP’nin çok fazla olması da beyaz saça yol açıyor
    Ayrıca GLP1 de bir GPCR
    Bugün bu yazıyı okumak neredeyse tesadüften fazlası gibi geldi. Fikrimin yanlış olduğunu düşünüp intihar düşüncelerine kadar sürüklenmiştim; ama serotonin reseptörlerinde yeterli GTP yoksa serotonin ne kadar çok olursa olsun cAMP üzerinden hücre aktivasyonunun gerçekleşmeyeceğine dair makale temeli olarak kullanabileceğim bir parça elde ettim
    Ek olarak, kedilerin turuncu bölgelerinde daha fazla Arghap36 RNA’sı vardı. Arghap36 fazla olduğunda GTP azalır; GTP azalınca MC1R reseptörüne sağlanan enerji azalır ve siyah/kahverengi pigment üretimi de düşer

    • Araştırma konusu olmaya gönüllüyüm. 2003’te ME/CFS tanısı almış 2. nesil PwME’yim; oğlum da 3. nesil olarak tanı aldı. Eşimde ise nasıl olduysa yatay bulaş gibi ortaya çıktı
      2009’da Dr. Nancy Klimas tarafından tanı aldım, 2010’da da Mayo’da kapsamlı testlerden geçtim. Araştırmaya yardımcı olabilecek bir şey varsa lütfen ciddi şekilde haber verin. İletişim bilgilerimi profilime koyacağım

  • Biraz ilgili kaynak: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
    UC Davis Kedi Genetiği Laboratuvarı yıllardır kedilerin genetik kodunu çözmeye çalışıyor

    • Kedi tüy rengi genetiğini okumak eğlenceliydi. “Tamam, artık hepsini çözdük!” dediğiniz anda birinin “Peki bu tüy yumağı ne oluyor?” diye getirip göstermesi gibi
    • Tüy desenleri için genetik test yapılmasının nedeni ne olabilir? Kediyi görmek yeterli değil mi diye düşünüyorum
      COVID/grip testleri için de benzer bir sorum var. Birçok kişi testi tedavi sürecinin bir parçası gibi görüyor ama aslında öyle değil. Yine de asemptomatik taşıyıcı olabileceğiniz için bu tür testler hâlâ faydalı

  • “Şu özellik için gen” diye bir şey yok. Bir genin belirli bir özellikle mükemmel korelasyon göstermesi, o genin yalnızca o işi yaptığı anlamına gelmez
    O gen binlerce iş yapabilir; bunlardan biri tesadüfen tüy rengi olabilir

    • Yazının son kısmında bu zaten ele alınıyor:

      Daha önce kimse Arhgap36’nın deri ya da tüy rengini etkileyebileceğini bilmiyordu. Barsh’a göre bu gen embriyo gelişiminin birçok yönünde rol oynuyor ve vücudun genelinde işlevleri etkileyen büyük mutasyonlar muhtemelen hayvanı öldürürdü. Ancak bu delesyon mutasyonu Arhgap36 işlevini yalnızca melanositlerde etkiliyor gibi görünüyor; bu yüzden bu mutasyonu taşıyan kediler hem sağlıklı hem de sevimli

    • Bir gen hiçbir şey yapmayabilir, tek bir iş yapabilir ya da birçok iş yapabilir. Bazen yalnızca rengi etkiler, ama çoğu zaman öyle değildir
      Bu konu makalede zaten ele alındığı için bu yorumun amacının ne olduğundan pek emin değilim
    • O zaman tüy renginden sorumlu ayrı, ikincil bir “şey” var ve rengi belirlemek için o gene başvuruyor demek daha mı doğru? Tüy uzunluğu gibi başka ikincil “şeyler” de belirleme yapmak için aynı geni kullanabilir mi?
    • Evet. Örneğin insanlarda kızıl saç diş hekimi korkusuyla korelasyon gösteriyor
      https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
    • Genetik makaleleri çoğu zaman başta “korelasyon nedensellik değildir” diye yazıp, geri kalanında sanki nedensellikmiş gibi davranarak nedensellik sorununu çözüyor
      Deney yapması zor bir alan olduğu için çok suçlamak zor, ama sonuçlara fazla güçlü şekilde inanmamakta fayda var

  • İnsanlar genlerinin çoğunu diğer memelilerle paylaşır. Kedi tüy geni, insanın vücut kılı geni ile aynı gen mi? Kedilerdeki turuncu geninin insanlardaki kızıl saç geniyle benzer bir yanı var mı?

    • Hayır, kediler diğer memelilerden biraz farklı
      İnsanlar dahil çoğu memelide kızıl saç, Mc1r adlı hücre yüzeyi proteininin mutasyonlarından kaynaklanır. Bu protein, melanositlerin deri ya da tüyde koyu pigment mi yoksa daha açık kırmızı-sarı pigment mi üreteceğine karar verir. Mc1r aktivitesini düşüren mutasyonlar varsa melanositler sürekli açık pigment üretir
      Ancak Mc1r’ı kodlayan gen, kedilerin turuncu tüyünü açıklayamamıştı. Kedilerde ya da başka türlerde bu gen X kromozomunda değildir ve turuncu kedilerin çoğunda Mc1r mutasyonu da yoktur. Stanford’lı genetikçi Greg Barsh bunu “genetik bir gizem ve bilmece” olarak adlandırıyor
    • Makaleyi okursanız iki mekanizmanın nasıl çalıştığı da dahil açıklanıyor

  • 60 yıldır aranan şeyi sonunda iki bağımsız araştırma ekibinin neredeyse aynı anda bulması ilginç