48 saat içinde glioblastom bağışıklık yanıtını başlatan mRNA kanser aşısı
(insideprecisionmedicine.com)- University of Florida araştırmacıları, yetişkin glioblastom hastası 4 kişiyle yapılan ilk insan klinik çalışmasında kişiselleştirilmiş mRNA kanser aşısının bağışıklık sistemini hızla etkinleştirdiğine dair ilk sonuçları doğruladı
- Aşı, hastanın kendi çıkarılmış tümöründen RNA’nın çıkarılıp çoğaltılması ve ardından çok katmanlı lipid parçacık kümeleri içine konularak damar yoluyla verilmesi yöntemine dayanıyor; taşıyıcı hem aşı hem de immün düzenleyici işlevi görüyor
- Farelerdeki preklinik çalışmalar, kendiliğinden beyin tümörü gelişmiş 10 evcil köpek ve insan hastalarda benzer bağışıklık yanıtları görüldü; tümör mikroçevresi 24-48 saat içinde ‘cold’ durumdan ‘hot’ duruma geçti
- Klinik etkiyi değerlendirmek için henüz erken olsa da evcil köpek çalışmasında medyan sağkalım süresi 139 gün oldu; bu, bu hastalığa sahip köpeklerde tipik 30-60 günden daha uzundu
- Sonraki adım, en fazla 24 yetişkin ve pediatrik beyin kanseri hastasını içeren genişletilmiş Phase I klinik çalışma; güvenli ve optimal doz belirlendikten sonra yaklaşık 25 çocuğun Phase II’ye katılması planlanıyor
Kişiselleştirilmiş mRNA aşısının ilk kez insanda uygulanması
- University of Florida araştırmacıları, yetişkin glioblastom hastası 4 kişiye mRNA kanser aşısı uygulanan ilk insan klinik çalışmasının sonuçlarını yayımladı
- Sonuçlar Cell dergisinde yayımlandı ve fare preklinik çalışmaları ile kendiliğinden beyin tümörü gelişmiş 10 evcil köpekte yapılan çalışmada gözlenen bağışıklık yanıtlarına benzer bir örüntü gösterdi
- Araştırmacılar bu aşıyı, yetişkin ve pediatrik beyin kanseri hastalarını kapsayan genişletilmiş Phase I klinik çalışmaya taşımayı hedefliyor
Aşının üretimi ve iletim yöntemi
- Bu strateji, hastanın kendi tümör hücrelerinden gelen RNA ile kişiselleştirilmiş aşı üretme yöntemine dayanıyor
- Ameliyatla çıkarılan tümörden RNA çıkarılıyor, mRNA çoğaltılıyor ve ardından biyouyumlu lipid nanoparçacık ambalajına yerleştiriliyor
- Bu ambalaj, kan dolaşımına geri verildiğinde tümör kaynaklı materyalin tehlikeli bir virüs gibi algılanmasını sağlayarak bağışıklık yanıtı oluşturmayı hedefliyor
- Taşıyıcı, multi-lamellar lipid particle aggregates (LPA) oluşturmak için engineered complex lipid particle kullanıyor
- LPA hem aşı hem de immün düzenleyici olarak çalışıyor
- Yapı, tek bir parçacık değil, soğan gibi birbirini saran parçacık kümelerinin enjekte edilmesi şeklinde
- Araştırmacılar bu kümenin bağışıklık sistemine tek parçacıktan daha güçlü bir alarm sinyali verdiğini düşünüyor
24-48 saat içinde değişen tümör mikroçevresi
- Damar yoluyla verilen aşı, hızlı bir bağışıklık sistemi yanıtı oluşturarak tümöre karşı ret tepkisini tetikliyor
- 48 saatten kısa sürede tümörün ‘cold’ durumdan ‘hot’ duruma geçtiği gözlendi
- ‘cold’ durum, bağışıklık hücrelerinin az olduğu ve bağışıklık yanıtının baskılandığı durum anlamına geliyor
- ‘hot’ durum, aktif bir bağışıklık yanıtının ortaya çıktığı durumdur
- RNA-LPA, glioblastom hastalarında hızlı sitokin/kemokin salımı, bağışıklık aktivasyonu ve göçü, doku ile doğrulanmış pseudoprogression ve gliomaya özgü bağışıklık yanıtı oluşturdu
- Araştırmacılar, RNA-LPA’nın tümör mikroçevresini (TME) 24 saatten kısa sürede yeniden programlayarak aktive T hücrelerinin efektör işlevlerini yerine getirmesini sağladığını düşünüyor
Farelerden evcil köpeklere ve insanlara uzanan translasyonel araştırma
- Bu sonuçlar, fare modellerinde başlayıp evcil köpek çalışması ve insan klinik çalışmasına uzanan 7 yıllık translasyonel araştırmanın ürünü
- Evcil köpek çalışması, kendiliğinden ileri evre beyin kanseri gelişmiş ve başka tedavi seçeneği olmayan 10 köpeği kapsadı
- Sahipleri yeni aşı tedavisine onay verdi
- Köpekler, kendiliğinden beyin tümörlerinin belirli bir sıklıkta görüldüğü bir tür olduğu için malign glioma için doğal gelişen model olarak kullanılıyor
- Köpeklerde glioma genel olarak ileri evre bir hastalık kabul ediliyor
- Evcil köpek çalışmasında RNA-LPA, tek enjeksiyondan birkaç gün sonra TME’yi ‘hot’ duruma çevirdi ve sağkalımı uzattı
- Köpek hastalarda medyan sağkalım süresi 139 gün oldu; bu, bu hastalığa sahip köpeklerde tipik medyan sağkalım süresi olan 30-60 günle karşılaştırıldı
İnsan klinik çalışmasında doğrulanan erken bağışıklık yanıtı
- Evcil köpek çalışmasının ardından araştırmacılar, FDA onaylı küçük ölçekli bir klinik çalışmaya geçerek primary MGMT unmethylated glioblastoma hastası 4 kişiyi inceledi
- Bu çalışma, daha büyük bir klinik çalışmaya genişlemeden önce güvenlik ve uygulanabilirliği doğrulamaya odaklandı
- İlk insan hızlandırılmış doz artırma çalışmasında, n=3 hastada RNA-LPA hızlı sitokin/kemokin salımı, bağışıklık aktivasyonu ve göçü ile T hücresi bağışıklık genişlemesini tetikledi
- Genişletilmiş Phase I’in ilk katılımcısında dördüncü aşıdan sonra anlamlı bir bağışıklık yanıtı gözlendi ve doku ile doğrulanmış pseudoprogression da ortaya çıktı
- Bu sonuçlar, RNA-LPA’nın periferde ve tümör içinde immün düzenleyici olarak çalışırken glioma ilişkili antijenlere karşı antijene özgü bağışıklık da oluşturabileceğini destekliyor
Hastalık bağlamı ve mevcut tedavi
- Glioblastom, en agresif ve ölümcül beyin tümörü türüdür; medyan sağkalım süresi yaklaşık 15 aydır
- Mevcut standart tedavi; cerrahi, radyasyon ve bazı kemoterapi kombinasyonlarından oluşur
- COVID pandemisinden sonra mRNA aşıları ve tedavileri ilgi görse de bu yaklaşım, mRNA iletim yönteminin yeni ve benzersiz olmasını öne çıkarıyor
- Farelerde, kendiliğinden kanser gelişmiş evcil köpeklerde ve insan beyin kanseri hastalarında benzer ve güçlü yanıtların ortaya çıkması temel gözlem olarak öne çıkıyor
Kalan sınırlamalar ve sonraki klinik çalışma
- Aşının klinik etkisini değerlendirmek için henüz çok erken bir aşama
- Bağışıklık sisteminden yararlanırken olası yan etkileri azaltmaya yönelik koşullar henüz netleştirilmiş değil
- RNA-LPA uygulama zamanının ameliyat öncesi yardımcı tedavi (neoadjuvant) mi, ameliyat sonrası yardımcı tedavi (adjuvant) mi olacağı belirlenmeli
- booster infusion aralığının haftalık, iki haftada bir veya aylık olarak nasıl ayarlanacağına karar verilmeli
- Toplam aşı sayısı ve kemoradyasyon gibi standart tedavilerle kombinasyonu da kesinleşmiş değil
- Sonraki adım, ilk sonuçları doğrulayacak genişletilmiş Phase I klinik çalışma
- Hedef grup en fazla 24 yetişkin ve pediatrik hasta
- Güvenli ve optimal doz doğrulanırsa yaklaşık 25 çocuk Phase II’ye katılacak
- Yeni klinik çalışmada Pediatric Neuro-Oncology Consortium ile iş birliği yapılarak immünoterapinin ülke genelindeki çocuk hastanelerine gönderilmesi planlanıyor
- UF, her hastanın tümörünü alıp kişiselleştirilmiş aşıyı üretecek
- Üretilen aşı yeniden hastanın sağlık ekibine iletilecek
Platform olarak potansiyeli
- Bu yaklaşım, doğuştan gelen bağışıklığı yeniden programlarken adaptif bağışıklık yanıtını da eşzamanlı olarak tetikliyor
- Tümörün yol açtığı bağışıklık baskılanması ve sistemik toleransın aşılması, birçok immünolojik ‘cold’ tümörde uzun vadeli adaptif immünoterapi başarısının koşulu olarak görülüyor
- Sayour, bu teknolojinin diğer immünoterapilerle sinerji içinde çalışarak kombinasyon immünoterapi yaklaşımlarına yol açabileceğini umuyor
1 yorum
Hacker News yorumları
Richard Scolyer’ın glioblastom aşısı yapılan ilk hasta olduğu ve 10. ayında hayatta olduğu söyleniyor
mRNA tabanlı olup olmadığı kesin değil, ancak yöntem aşılamadan sonra tümör çıkarma ameliyatı yapılması ve nüksü önlemek için ek aşılar uygulanması şeklinde; planlanan 10 dozun 8’ine kadar gelinmiş ve henüz nüks etmemiş
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
Doktor değilim ama GBM’nin fiilen ölüm fermanı olduğunu biliyorum; o alanda bir ilerleme varsa bu muazzam bir şey olur
Koruyucu aşıdan çok tedaviye daha yakın değil mi diye düşünüyorum
Muhtemelen tedavi sürecini desteklemek amaçlanıyordur
mRNA ve kişiye özel kanser aşıları birçok kanserde büyük potansiyel gösteriyor: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
GBM özellikle korkunç bir kanser ve bildiğim az sayıdaki diğer klinik tedavi adaylarından biri DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
GBM gibi fiilen ölümcül hastalıklarda FDA’in yavaş onay süreci büyük bir engel
Güvenlik doğrulamasını tamamen atlayamayız
Eczaneler ile sigortacıların ödeme işlemlerini karşılıklı ilettiği NCPDP’de önümüzdeki birkaç yıl içinde F6 adlı yeni bir standart çıkacak; mevcut standarttan farklı olarak 1 milyon doları aşan ilaçların da tek bir işlemde işlenebilmesi büyük değişikliklerden biri
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
İşe yarıyor gibi görünüyor
Kanseri kontrol altına almanın gerçek yolunun tek bir yaklaşımdan ibaret olmayacağına dair hep bir sezgim vardı; kanser çok fazla mutasyon geçiriyor
“Soğan gibi birbirini saran parçacık kümeleri” enjekte ederek bağışıklık sistemini tek bir parçacıktan çok daha güçlü uyandırdığı açıklaması ilginç
Köpekler üzerindeki denemelerde aşının birkaç gün içinde tümör mikroçevresini (TME) yeniden programlayarak aktive olmuş bağışıklık hücrelerinin tümörle savaşmasını sağladığı söyleniyor
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
COVID ortaya çıktığında nadir olumlu etkilerden biri, birçok insanın disiplinler arası araştırmaya yönelmesiydi
mRNA aşıları COVID’den önce de uzun süredir geliştiriliyordu, ama COVID olmasaydı bu tür tedavi araştırmalarının çok daha uzun sürüp sürmeyeceğini merak ediyorum
COVID araştırmalarının başka hangi yan etkileri olduğunu da merak ediyorum
Pandemi öncesi araştırmaların gerekli araçları hazırlamakta ne kadar önemli olduğunu göstermesi ilginçti
Değiştirilmemiş spike proteini başka bir yapıya katlanıyordu; aşıda kullanıldığında gerçek SARS-CoV-2’nin sivri spike’ına değil, katlanmış spike’a karşı bağışıklık oluşturabilirdi. 2017’de ise çift prolin ikamesinin SARS-CoV-1 ve MERS S proteinlerini füzyon öncesi yapıda stabilize ettiği ortaya kondu ve bu keşif COVID aşısı tasarımında büyük rol oynadı
“Ölüm fermanı” gibi görülen kanserleri durdurmuş vakalar yaratabilir ve bu bağlamda mRNA’nın risk-fayda dengesi gayet anlamlı
COVID’in kanıtladığı şey risk olmadığı değil, riskin gerçekten var olduğu: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Aşı gibi biyolojik ürünler zor ürünler olduğundan, başka seçeneği neredeyse olmayan ve yeterince bilgilendirilmiş hastalar için FDA’in kullanım kısıtlarını gevşetmesi ve bu tedavi sınıfı için gerekli uzun vadeli çalışmaları zorunlu kılması gerektiğini düşünüyorum
Normalde ölecek hastaların yaşamını uzatırken ikincil ve üçüncül riskler bulunabilirse uzun vadede herkesin yararına olur
Aşı yanlıları ve karşıtları arasında bu konuda makul bir konuşma neredeyse imkânsız hale geldi; bir konu daha aşırı biçimde kutuplaşmış oldu
Çünkü klinik araştırmalar pahalıdır ve doğrulanmamış bir platformla para dilenmek zorundayken ilerlemek zordur
Eşimin danışman hocası birkaç yıl önce glioblastomdan öldü; bu olay kariyer yolunu tamamen sarstı, tüm araştırmaları durdurdu ve ailesi de büyük bir keder ve zorluk yaşadı.
Bu tedavi o zaman mümkün olsaydı hayatımın nasıl farklı olacağını hayal etmek zor.
Bu tedavi mümkün olsaydı hayatımın nasıl farklı olacağını hayal etmek zor.
Bu tür hastaya özel tedavileri daha çok gördükçe ABD sağlık sistemi konusunda daha fazla endişeleniyorum.
Bu tedaviler pahalı olacaktır ve uzun vadede parası olanların kansere yakalanmadığı ya da en azından daha az ölümcül kanserler geçirdiği, parası olmayanlarınsa bunu yapamadığı bir topluma dönüşebiliriz.
Bu, kanseri bir yoksulluk meselesine çevirmek demek.
Bu tür ilerlemelerin peşinden gitmeyelim demiyorum; toplumun tüm üyelerinin tıbba eşit erişebilmesi için sistemi nasıl değiştireceğimizi düşünmeliyiz.
ABD’de düşük ve orta gelirli ilçelerde yaşayanların kanserden ölme olasılığı, yüksek gelirli ilçelerde yaşayanlara göre daha yüksek; kaliteli klinik bakıma erişim eksikliği, gıda güvencesizliği, sigara kullanımı, obezite gibi 8 faktörün ilçe düzeyindeki yoksulluk ile kanser ölüm oranı farkları arasındaki ilişkinin %80’den fazlasını açıklayabildiği söyleniyor.
2014’te düşük gelirli ilçelerde ortalama kanser ölüm oranı 100 bin kişi başına 230, orta gelirli ilçelerde 205, yüksek gelirli ilçelerde 186 idi.
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Bazı bakımlar emek yoğun ve pahalıdır; herkese ölçeklemek zordur, zamanla yükü azalabilir.
Eşit bakım yaratmanın tek yolu ileri düzey bakımı ortadan kaldırmaktır.
Düzenli elektriği bile olmayan Afrikalılar bile Star Trek’ten çıkmış gibi sihirli cep cihazlarına sahip oldu; kişiselleştirilmiş tıbbı da çok ucuz hale getirmenin bir yolunu bulabiliriz.
Ama bunu yasayla zorla yaptıramazsınız.
GBM korkunç bir şey.
İlk şirketimde satıştan sorumlu başkan yardımcısı olan Luke Little, vakit geçirmekten en hoşlandığım insanlardan biriydi; ben daha yirmi yaşlarındaydım, o 40’larındaydı ama muzip bakışlarıyla biz genç çalışanların şakalarına ayak uydurur, dünyaya dair hikâyeler anlatırdı.
Şirket satın alındı ve temmuzda iyi bir çıkış yaptık; birkaç ay sonra, kutlamak için aldığı Cobra’yı sürerken nöbet geçirdi, durumu hızla kötüleşti ve birkaç yıl içinde hayatını kaybetti.
Küçük bir oğlu da vardı.
Köpek hastalarda medyan sağkalım süresinin 139 gün olması, aynı hastalığa sahip köpeklerdeki tipik 30-60 günden daha iyi olsa da, GBM’i tamamen iyileştirmekten ziyade genel sağkalım süresini artırıyor olabilir.
Etki doğrusal ise insanlarda sağkalıma 19 ay daha eklenmesi anlamına gelir; GBM gibi bir ölüm hükmü önünüzde dururken fazladan bir buçuk yılın anlamı muazzamdır.
Makalede de etkinliği değerlendirmek için henüz erken olduğu söylenmişti; köpeklerin ömrünü kısaltan, GBM ile ilgisiz birçok etken olmuş olabilir.
Doz, zamanlama vb. optimize edilip daha erken bir aşamada uygulanırsa etkinliğin ciddi ölçüde artma ihtimali var.
Bu yalnızca hastalığa birlikte saldırma etkisi değil; bazen lezyonu başka tedavilere daha duyarlı hale getirebilirler.
Köpekler insanlardaki standart tedaviyi almadığına göre, cerrahi, radyoterapi, immünoterapi ve kemoterapi birleştirilirse ne sonuç çıkacağını henüz bilmiyoruz.
Bazı tedavilerin yanıt süresi yalnızca birkaç ay olabilir; ama bu tür birkaç tedaviyi sırayla ekleyerek bir yıl kazanılabilir.
Sıradan birinin kanseri anlaması için iyi bir kitap olup olmadığını merak ediyorum
Kanserin tam olarak ne olduğunu, varyantlarının neler olduğunu ve bu hastalığı yenmeye yönelik potansiyel stratejileri anlamaya yardımcı olacak bir kitap olsa iyi olurdu
Radikal cerrahinin ve kemoterapinin tarihini, ayrıca 2010’a kadar modern tedavilerin ortaya çıkış sürecini iyi bir şekilde genel hatlarıyla anlatıyor
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Amcam glioblastomdan vefat etti; bu kitabı okuduktan kısa süre sonra bana da kanser teşhisi kondu, ama standart tedavi gördüm ve umarım tamamen iyileştim
mRNA aşıları gibi immünoterapiler, birçok kanserde güvenilir ve kalıcı tedaviler bulmak için en büyük umut gibi görünüyor
Sevdiğimiz pek çok kişi için tedavinin çok geç gelmesi üzücü
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Doğrudan kanser hakkında bir kitap olmasa da Kurzgesagt’ın kurucusu Philipp Dettmer’in Immune adlı kitabında da kanser ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi ele alan bir bölüm var ve bu yeni immünoterapilerle de çok ilgili
Yalnızca özet bilgileri değil, referans bağlantılarını da görebilirsiniz
Bu tür gen tedavisi enjeksiyonları, hedef kapsamı çok dar olduğu için çok daha iyi bir uygulama alanı gibi görünüyor
Mutasyona uğrayan bir virüs söz konusuysa bu sürekli yetişmeye çalışılan bir mücadele olurdu, ama bu taraf çok daha gerçekçi
Lipit bazlı taşıyıcılardan daha güvenilir ve öngörülebilir bir iletim sisteminin yerini alabilecek bir alternatif olup olmadığını merak ediyorum