Bilim insanları, hücre hafızasını silip kök hücreye yeniden programlamanın bir yolunu buldu

• Avustralyalı bir araştırma ekibi, insan somatik hücrelerini embriyonik kök hücrelere daha çok benzeyen bir duruma geri döndüren TNT yeniden programlama yöntemini geliştirerek rejeneratif tıbbın uzun süredir çözülemeyen bir sorununu hedef aldı
• Mevcut indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPS) üretim süreci, orijinal hücrenin epigenetik hafızasını ve anormalliklerini bırakabildiğinden, embriyonik kök hücrelerle işlevsel farklara yol açabiliyor
• TNT yaklaşımı, erken embriyo gelişimindeki epigenom sıfırlanmasını taklit ediyor ve yeniden programlama sırasında anormalliklerin ortaya çıktığı aşamaya yeni bir sıfırlama adımı ekliyor
• TNT-iPS hücreleri, mevcut iPS hücrelerine kıyasla insan embriyonik kök hücrelerine moleküler ve işlevsel olarak daha yakındı ve nöral öncü hücreler gibi hücrelere daha iyi farklılaştı
• Hücre tedavisi ve biyomedikal araştırmalarda standardı yükseltme potansiyeli taşısa da, iPS epigenom anormalliklerinin ve bunların düzeltilmesinin kesin moleküler mekanizmaları için hâlâ ek araştırma gerekiyor

---

TNT yeniden programlamanın hedeflediği sorun

• Nature makalesinde Avustralyalı araştırmacılar, insan hücrelerini embriyonik kök hücrelere daha çok benzeyen hale getiren yeni bir yeniden programlama yöntemini açıkladı
• 2000'lerin ortalarından bu yana, üreme hücreleri dışındaki yetişkin somatik hücrelerin de embriyonik kök hücre benzeri bir duruma yapay olarak yeniden programlanabileceği biliniyor
• Deri hücreleri gibi insan somatik hücrelerini indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPS) dönüştürmek, hastalık modelleme, ilaç taraması ve hücre temelli tedaviler için embriyonik kök hücre benzeri hücrelerin fiilen sınırsız miktarda üretilmesini mümkün kılıyor
• Ancak mevcut yeniden programlama, iPS hücrelerinde orijinal somatik hücre durumuna ait epigenetik hafızayı ve başka epigenetik anormallikleri bırakabiliyor
  • Bu fark, iPS hücreleri ile taklit etmeleri gereken embriyonik kök hücreler arasında işlevsel farklılıklar yaratıyor
  • Fark, iPS hücrelerinden türetilen özelleşmiş hücrelerde de sürerek kullanım alanını sınırlayabiliyor

TNT yönteminin işleyişi ve araştırma sonuçları

• transient-naive-treatment (TNT) yeniden programlama, çok erken embriyo gelişiminde gerçekleşen hücresel epigenom sıfırlanmasını taklit ediyor
• Araştırma ekibi, yeniden programlama sürecinin tamamında somatik hücre epigenomunun nasıl değiştiğini analiz ederek epigenetik anormalliklerin ortaya çıktığı zamanı belirledi
  • Ardından, anormallikleri önlemek ve hücre hafızasını silmek için yeni bir epigenom sıfırlama adımı tasarladı
• Yeni oluşturulan insan TNT-iPS hücreleri, geleneksel yöntemle üretilen iPS hücrelerine kıyasla insan embriyonik kök hücrelerine daha yakındı
  • Hem moleküler özellikler hem de işlevsel özellikler açısından daha benzerdi
  • Nöral öncü hücreler gibi çeşitli hücrelere farklılaşma da standart yöntemle üretilen iPS hücrelerine göre daha başarılıydı
• TNT yöntemi, mevcut iPS üretiminde ortaya çıkan sorunları azaltarak, müdahale edilmezse uzun vadede hücre tedavisi için zararlı olabilecek sonuçları hafifletme potansiyeline sahip
• iPS epigenom anormalliklerinin nasıl ortaya çıktığı ve düzeltildiğine dair kesin moleküler mekanizmalar henüz tam olarak bilinmediği için ek araştırmaya ihtiyaç var
• Makalenin tamamına Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically bağlantısından ulaşılabilir

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• Gerçekten ilginç bir araştırma. Başlık biraz hatalı; özetle, kök hücre olmayan insan hücrelerinden indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) üretmenin yolu zaten biliniyordu, ancak bunlar embriyonik kök hücreler (ESC) kadar kök hücre gibi iyi çalışmıyordu.
  Bu makalenin özü, kök hücre üretmek için yeni bir yöntem sunması değil; iPSC’lerin ESC gibi davranmasını engelleyen epigenetik etkenlere bakıp belirli epigenetik örüntülerdeki farkları ve anomalileri bulması, ardından bu anomalileri sıfırlayarak daha iyi işlev görmelerini sağlayan bir teknik geliştirmesi.
  Biraz açarsak, DNA proteinleri ve RNA’yı kodlar; ama tüm hücreler aynı DNA’ya sahip olduğu hâlde deri hücreleriyle nöronların farklı olmasının nedeni, hangi genlerin ne kadar ve hangi biçimde ifade edileceğini düzenleyen bir katmanın bulunmasıdır. Bu düzenleme durumu hücre nesilleri boyunca aktarılırsa buna epigenetik denir.
  Kişisel tahminim, araştırmada kullanılan iPSC’leri daha iyi hâle getirmek açısından bunun çok ilginç olduğu, ancak tıbbi kullanım üzerinde nasıl bir etkisi olacağının belirsiz olduğu yönünde. iPSC’ler aslında çok dikkatli ele alınması gereken kanser hücrelerine oldukça yakındır; bu yüzden insan vücuduna yerleştirmek risklidir. Bu makale de kök hücre oluşturmak için yeni bir yöntem önermiyor. Yine de yeniden programlama daha iyi hâle gelirse kontrolü kolaylaşabilir ve daha güvenli ya da işlevsel olma ihtimali artabilir.

  • iPSC, elde edilmesi zor hücre türleriyle deney yapmak istediğinizde işe yarar. Örneğin beyin hücrelerinden örnek almak için insanların kafasına delik açmak zordur; buna karşılık deri ya da yağ hücrelerinden türetilmiş iPSC kullanmak çok daha kolaydır.
    Elbette iPSC, gerçekten istenen hücrenin kendisi değil bir hücre modelidir; ancak çoğu zaman ölümsüzleştirilmiş hücre hatlarından ya da kadavra dokusundan daha iyi bir seçenektir.
  • Liposuction ile elde edilen yağ hücrelerinin bir kısmını test tüpünde kimyasal ve mekanik olarak değiştirip iPSC hâline getirmek neredeyse bir fabrika süreci gibi görünüyor. 90’lardaki garaj tipi ecstasy imalathanesi imajını akla getirip sonra bunları yeniden vücuda enjekte etmek gibi.
    Bu, vücudun kendi kendine yapabileceği bir şey değil; kanser tedavisinde bağışıklık hücrelerinin sayısını artırmak için kullanılan yaklaşımlardan biri de bu. Bu arada melatonin kemik iliğinden kök hücre salınımını artırır; bu yüzden ömür boyu yeterince uyumak da önemli görünüyor.

• Bir hücrenin gelişim sürecinin tamamen geri döndürülebileceğini hayal etmek oldukça büyük bir sıçrama, ama mümkün olabilir. Bu çalışmada özellikle bakılması gereken cümle şu: “Profesör Polo, iPS epigenom anomalilerinin ve bunların düzeltilmesinin kesin moleküler mekanizmalarının henüz tam olarak bilinmediğini, bunu anlamak için daha fazla araştırma gerektiğini söyledi.”
  İnsan ya da memeli üremesinde yer alan programatik hassasiyet akıl almaz düzeyde. XY erkekten bir hücre ile XX kadından bir hücre birleşip yaşayabilir bir zigot oluşturuyor ve o tek hücre kanguruya, balinaya, insana ya da çıplak köstebek faresine gelişmek için gereken tüm bilgiyi taşıyor.
  Gelişim sürecinin büyük kısmı, genomun geniş bölgelerini seçici olarak devre dışı bırakmakla ilgilidir. Örneğin bir sinir hücresi, kalp hücresinin ihtiyaç duyduğu pek çok şeye ihtiyaç duymaz. Bu çalışma, bu seçici devre dışı bırakmanın geri alınabileceğini öne sürüyor; ancak bunun moleküler yapı düzeyinde nasıl gerçekleştiğini henüz iyi bilmiyoruz.
  Sonuçta bu, genomun üç boyutlu yapısının birçok katmanda önemli olduğuna işaret ediyor; ancak bunu deneysel olarak düzgün biçimde analiz etmek için hâlâ pek iyi yöntemimiz yok gibi görünüyor.

• Uzun ömür alanında büyük bir atılıma epey yaklaşmış gibiyiz. Kök hücrelerle bu tür şeyler de mümkün hâle geliyor.
  Mayo Clinic Rejeneratif Tıp Merkezi’nden Andre Terzic şöyle diyor: “Kalp krizinin yol açtığı değişikliklerin kapsamı, kalbin kendi kendini onarması ya da ek hasarı önlemesi için çok büyüktür. Ancak kalbe farklılaştırılmış kök hücre tedavisi, hastalığın tetiklediği değişikliklerin üçte ikisini tamamen ya da kısmen geri çevirdi ve hastalıktan etkilenen tüm hücresel işlev kategorilerinin %85’i tedaviye olumlu yanıt verdi.”
  https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-re...

  • Kök hücrelerle bir atılıma “yakın” olduğumuz sözü en az 15 yıldır söyleniyor; ama her seferinde ya işe yaramıyor ya da tümör oluşturma potansiyeli ve immünojenisite gibi sorunlar nedeniyle kanseri tetikleyen bir noktaya varıyor.
    Kendi gözümle görmeden inanmak zor.
  • Şu anda en son ihtiyaç duyduğumuz şey insanların daha uzun yaşaması olabilir.

• Bunun anlamı ne?

  • İstenen sonucu elde etmek için gereken işi çok azaltıyor. Cerrahi olmayan doku onarımı, değiştirme, gençleştirme gibi yönlere gidebilir.

• Ana sayfanın üstlerinde ama hiç yorum yok; sanırım benim gibi uzman olmayan kişiler, anlamlı bir ilerleme olmasını umarak paylaşmış. Birisi gerçek önemini açıklayabilirse iyi olur.

  • Uzman olmayan biri olarak bakınca kök hücreler kil gibi. Çok kullanışlılar.
    Bu tür ayrıntıları anlamaya başladıkça, bir gün bedenimizi sıfırlayıp yaşam süresini ciddi biçimde uzatmaya ya da yaşlandıktan sonra bile daha iyi bir bedene sahip olmaya doğru gidebiliriz.
    Bu tek adım hemen tıbbi uygulamaya girmeyecek, ama ileride ele alacağımız temel bilgiyi çözmeye çalışıyoruz ve bunun gücünün ne kadar büyük olacağını henüz bilmiyoruz. İnsan yaşlanması, uzun ömür ve biyotıbbın en önemli çalışma alanları olduğunu düşünüyorum.
  • Kabaca bir özet ekledim, umarım yardımcı olur: https://news.ycombinator.com/item?id=37287128
  • Genelde olduğu gibi makalenin kendisi basın bülteninden çok daha temkinli; ancak sonuç bölümündeki şu cümle potansiyel faydayı gösteriyor. Gerçek tedaviye aktarılmasının önündeki engellerden biri olan somatik hücre kök hücre sıfırlamasını ölçeklenebilir ve pratik hâle getirebileceği söyleniyor.
    “Our work shows that TNT reprogramming is a practical and scalable approach to overcome these intrinsic characteristics of hiPS cells, which is important for the clinical delivery of this technology.”
  • Kök hücreleriniz varsa, teorik olarak onları herhangi bir hücreye farklılaşacak şekilde programlayabilirsiniz. Bu yüzden doku yenilenmesi, hasar onarımı, yeni akciğer ya da karaciğer oluşturma gibi şeyler mümkün olabilir.
  • Kök hücreler pluripotensiye sahiptir; yani birden fazla gelişim kaderine sahip olabilirler. Daha ileri gidildiğinde olasılıklar belirli bir hücre tipine daralır.
    Eski kök hücre tedavilerinde, tedavi hedefine uygun şekilde gelişecek hücreleri elde etmek için geniş kapsamlı bir seçme sürecinden geçmek gerekiyordu.
    Zaten belirlenmiş kader silinebilirse süreç büyük ölçüde azalır ve kaderi çevre dokular ile difüzyon sinyalleri tarafından belirlenen, fiilen evrensel ya da neredeyse evrensel kök hücreler üretilebilir.

• Sonunda yaşlanmayı durdurmanın yolunu bulsak bile, o zamana kadar muhtemelen 90’larımda olacağım; bu biraz üzücü.

  • Neyse ki yaşlanmayı geri çevirmenin yolları da araştırılıyor. Hasarın en baştan oluşmasını önlemektense, hasarı düzenli aralıklarla onarmak daha kolay olabilir.