2010’da amiloid agregatları üzerine lisans araştırması yapıyordum ve motivasyon Alzheimer’dı
O dönemde çıkan makalelere bakınca bile bunun hastalığın doğrudan bir mekanistik bağlantısı olmaktan çok fiilen bir semptom olduğu epey açıktı
Bunun üzerinden 16 yıl geçti bile
O zamanlar bir biyolojik model vardı, bu modelde aktivite gösteren birkaç ilaç da vardı ve insanlarda da bir miktar etki sinyali görülüyordu
Sorun, modelin kendisinin yanlış olabilmesi ve Pharma’nın hayal edilebilecek en büyük pazarı kovalayıp buna milyarlarca dolar yakmış olmasıydı
Bunun dolandırıcılık mı yoksa sadece yanlış bir hipotez mi olduğu ayrı mesele; insan biyolojisi hakkında hâlâ bilmediğimiz çok şey var
İlaç sektörünün işlemeye devam etmesinin sebebi de sonuçta bu kusurlu tahminlerin bazılarının belli ölçüde doğru çıkması olabilir
Bakmak isterseniz In the Pipeline bloguna göz atın
Ortada dolandırıcılık olması, amiloid hipotezinin otomatik olarak yanlış olduğu anlamına gelmez
Elimizdeki modeller arasında hâlâ en iyisi olabilir; en fazla, temelinin düşündüğümüzden daha zayıf olduğu anlamına gelir, kesin bir çürütme değil
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Yanlış model ile dolandırıcılık aynı şey değildir
Biyolojide makul görünen ama sonradan eksik ya da yanıltıcı olduğu anlaşılan çok fazla model var
İnsan biyolojisinin tüm ayrıntılarını bilmediğimizi söylemek neredeyse totoloji gibi geliyor
X her neyse, X’in tüm ayrıntılarını bilmediğimizi söylemek her zaman doğrudur
Bunun dolandırıcılık mı yoksa basit bir hata mı olduğu aslında daha önemli
Burada bilim sisteminin ne kadar bozuk olduğunu görmemiz gerekiyor ve bunu düzeltmezsek önümüzdeki yıllarda da on yılları ve milyarlarca doları kaybetmeye devam etmemiz çok olası
Bu makaleye de sürekli dönüyorum https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Alıntıda da dendiği gibi, amiloid tarafı bir komplo grubu olmaktan çok kendilerinin haklı olduğuna içtenlikle inanıyordu ve fon ile ilgiyi oraya yığmanın en iyi seçenek olduğunu düşünüyordu gibi görünüyor
Ama sonuçta grup düşüncesi tıbbi araştırmalardaki ilerlemeyi on yıllarca geciktirebiliyor
Bu sadece Alzheimer’a özgü bir durum değil; FDA onay kültürü de sorumluluktan kaçınmaya çok eğilimli olduğu için birçok hastayı kurtarabilecek risk profillerini benimsemekte başarısız oluyor gibi görünüyor
Ama bu alandaki FDA tarihine bakınca, aslında etkinlik kanıtı zayıf ilaçları ve ciddi yan etkileri fazla kolay kabul etmiş tarafa daha yakın görünüyor
Alzheimer alanında FDA’nın hasta/bakım veren gruplarıyla ilaç şirketlerinin peşinden gitmek yerine etkinlik kanıtı konusunda daha katı olması belki daha iyi olurdu
Bu durum biraz yazılım mimarisine de benziyor
Başta bir framework ya da pattern seçip her şeyi onun üstüne kurunca, sonradan temelin yanlış olduğuna dair kanıt çıksa bile geçiş maliyeti öyle büyüyor ki bozuk bir temel üstüne inşa etmeye devam etmek daha ucuz hale geliyor
Amiloid hipotezi bir tür teknik borç gibi ve "kabal" da komplodan çok batık maliyeti rasyonel biçimde savunma hali gibi görünüyor
Bilim için bir seferde bir cenaze kadar ilerler denir; umarım LLM/AI burada biraz fark yaratır
Küçük oyuncuların da eskiden erişemedikleri kaynakları kullanıp yerleşik görüşe karşı sonuçlar üretebilmesini isterim
Yoksa mevcut baskın akran grubunun çekilmesini beklerken benim Alzheimer’a yakalanmamamı ummak zorundayım
Bilim dünyasında bu gerçekten çok sık olur
Bir kez yaygın kabul gören gerçek X haline geldi mi, X’e karşı çıkan ya da X’in yanlış olduğunu gösteren makalelerin yayımlanması zorlaşır ve sonunda fon da kurur
O makaleyi ilk okuduğumda öfkelenmiştim ama son dönemdeki gelişmeleri takip ettikçe ben de benzer bir sonuca vardım
Çokça nefarious, fraud, corrupt gibi kelimeler kullanıldı ama birilerinin aktif olarak zarar vermeye çalıştığını düşünmüyorum
Asıl zarar grup düşüncesinden ve başka nedenleri araştıracak kaynakların emilmesinden geldi
Eskiden HN’de Alzheimer araştırmacısı olduğunu söyleyen biri, alternatif hipotezler için fon alabilmek adına teklif metnine en azından biraz beta amyloid serpiştirmek zorunda kaldıklarını yazmıştı; bunu hatırlıyorum
Her şey tamamen israf mıydı derseniz, o da değil; şimdi görünen o ki beta amyloid hâlâ işin içinde ama Alzheimer çok etkenli bir hastalık
Araştırma sistemi yeni fikirlere daha açık olsaydı bu diğer nedenler onlarca yıl önce araştırılmaya başlanmış olurdu
Bence en büyük sorun Abeta 42 peptide fragment’ın neden olarak sabitlenmesiydi
Bu tür tek hedefli saplantı, takım oyuncularını ödüllendiren araştırma fonu yapısıyla çok iyi uyuştu
Karl Herrup’un How Not to Study a Disease kitabı bu konuyu ele alan harika bir eser; epey düşman edinmiş olabilir ama bence genel olarak doğru şeyler söylüyordu
Güncel uzlaşı, Alzheimer dediğimiz şeyin aslında heterojen bir hastalıklar kümesi olduğu ve birden fazla etkenin birlikte katkıda bulunduğu yönünde
Bu bir makaleden çok neredeyse podcast dökümü gibi görünüyor ama burada bu kilitlenmenin fiilen dolandırıcılık yüzünden yaşandığı söyleniyor gibi
İstenen sonucu üretmek için bazı verilerin kasıtlı olarak manipüle edildiği iddia ediliyor ve katılımcılardan birinin bu konuda başka bir kitap yazmış bir yazar olduğu söyleniyor
Doğruluğunu garanti edemem ama en azından bundan çok daha az masum bir şey olduğu kanaatindeyim
Bu bana şizofreniyi hatırlatıyor
Sanki çok iyi anlamadığımız farklı şeyleri bir araya toplayıp tek ve geniş bir etiket yapıştırmışız gibi
Podcast’te adı geçen başka bir kitap olan Doctored da benzer bir noktaya değiniyor
Neredeyse sahte denebilecek "bilim" yüzünden muazzam miktarda para ve araştırma fiilen kurgu gibi bir yöne akmış
İnsanlar "the science"ı övdüğünde aslında bilimsel yöntemi kastediyor, ama o yöntemi uygulayanların kusurlu ve bazen egosu yüksek insanlar olduğu gerçeği sık sık unutuluyor
En azından bazı Alzheimer türlerinde amyloid-beta’nın nedensel olarak rol oynadığına dair genetik kanıt hâlâ çok güçlü Lecanemab ve Donanemab gibi ilaçların ilerlemeyi yavaşlatması da bence amiloid hipotezini destekleyen güçlü bir kanıt
Asıl engel, amyloid-beta’nın patolojik biçimini hedeflemenin zor olmasıydı ve ilaç şirketleri nedense beyindeki katı amiloid kitlelerine daha çok odaklandı
Geliştirmenin yavaş ilerlemesinin büyük nedeni, ilaç geliştirme süresinin zaten çok uzun olması
Yeni bir bileşiğin gerçek hastalara ulaşmadan önce sadece güvenlik çalışmaları bile 2-3 yıl sürüyor ve Alzheimer gibi yavaş ilerleyen hastalıklarda, mucizevi bir ilaç değilse etkinliği görmek için en az 2 yıl takip gerekiyor
Ne yazık ki Lecanemab ve Donanemab’ın semptomları anlamlı biçimde iyileştirdiğine dair kanıt çok zayıf görünüyor
En güncel sistematik derleme de bunu söylüyor, ama bu amiloidin hiçbir rolü olmadığı anlamına gelmiyor
Sadece tedavi için artık çok geç bir aşamada olabiliriz
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Kötücüllükten önce beceriksizliği düşünmek gerekir denir ama bence Alzheimer sonuçta yaşlanmanın bir ürünü
Ve yaşlanmanın kendisi de güçlü bir ideolojik ters rüzgârla karşılaşıyor; bu yüzden sağlık sistemi kök neden yerine ancak hastalık şeklindeki semptom kümelerini ele almaya çalışıyor
Dolayısıyla Alzheimer dediğimiz semptom demetini tedavi etmek doğal olarak daha da zorlaşıyor
Alzheimer’ın tek başına en güçlü öngörücüsü yaş
Buna rağmen NIA’nın 2025 mali yılı için 4,5 milyar dolarlık bütçesinin yaklaşık %60’ı Alzheimer ve ilişkili demanslara gidiyor; yaşlanmanın temel mekanizmalarını araştıran Division of Aging Biology ise sadece %9 alıyor
İçeride yapılan şakalarda NIA’daki A’nın Aging değil Alzheimer’s anlamına geldiği söyleniyor
Daha da acı olan şu ki, sonradan AD olan insanlar arasında bilişsel gidişatı modellediğinizde test puanı varyansının yaklaşık yarısı tek başına yaşla açıklanabiliyor Yaşlanma saatine, hastalığın kendisinden 7 kat daha az kaynak ayırıyoruz
Toplum olarak anne babalarımızın ve büyükanne büyükbabalarımızın ölümünü o kadar kanıksamışız ki farklı düşünmek neredeyse imkânsız görünüyor
Keşke yaşlanmayı doğal olduğu için iyi bir şey gibi görmek yerine hastalık olarak ele alsak
Beyin bir dinamik sistem ve onu hâlâ çok eksik anlıyoruz
Çöküş yaşamamak için sürekli çalışan aktif bakım süreçlerine ihtiyaç var ve uykusuzluğun sonunda ölümcül olabilmesi de muhtemelen bununla bağlantılı
Bilim, ilgili süreçleri listeleme aşamasında bile hâlâ çok geride; nasıl çalıştıklarını tamamen anlamaktan ise çok daha uzağız
Alzheimer tek bir arıza noktasının hastalığından çok bakım düzenlemesinin bozulması gibi görünüyor; bu yüzden riski artıran ya da azaltan çok sayıda unsur var
Önleme çok daha iyi hale gelip görülme sıklığını beşte bire düşürebilir ya da belirtilerin ortaya çıkışını yaşam süresinin ötesine erteleyebilir belki, ama tek bir "tedavi" olacağı beklentisi daha çok bir temenni gibi
Ayrıca bir topaç gibi, eksen bir kez yalpalamaya başladı mı sistemi eski kararlı hâline döndürmek çok zor; en fazla biraz yavaşlatmak mümkün olabilir
Daha rahatsız edici olasılık ise etkili müdahalelerin çoğu sosyal ve yaşam tarzı faktörleri ise insanların bunlardan gerçekten yararlanma seçeneğine sahip olup olmadığı sorusu
Egzersiz ve aktif yaşam için gereken zaman, enerji, imkân ve kaynaklar düşünüldüğünde bile orta düzeyde koruyucu etkinin zaten bilindiğini görüyoruz
Harvard tarafından gelen görece yeni çalışmalarda, beyindeki düşük lityum düzeyinin birçok Alzheimer vakasının nedeni olabileceği hipotezinin yazıda anılmamasına şaşırdım
Hâlâ erken aşamada ve çoğu fare modeli olsa da, bildiğim kadarıyla insan otopsi beyin dokusundaki farklardan da yola çıkılarak bu hipotez kurulmuştu
En büyük endişem, tedavi adayının patentlenemeyen yaygın bir takviye olan lithium orotate olması nedeniyle yeterince araştırılmayabilmesi
Orta yaşlıyım ve aile öyküm de var; ben şimdiden kullanmaya başladım
On yıllardır takviye olarak satılıyor ve o dozda yan etki olasılığı son derece düşük görünüyor; en kötü ihtimalle biraz para kaybederim, bu da olası demans önleme etkisine kıyasla benim için kabul edilebilir
Verdiğim örnek kaynak şu https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Genel olarak katılıyorum ve uygun dozlarda güvenlik tarafının da epey çalışılmış olduğunu düşünüyorum, ama verdiğiniz çalışma sıçanlarla ilgili; bunu insan güvenliği için kanıt olarak kullanmak uygun değil
Daha iyi insan çalışmaları bağlantılamak daha doğru olur
Ben de az bilinen bazı takviyeleri biraz deniyorum ama bu tür çalışmaların varlığı tek başına insanlar için güvenli sonucuna kesinlikle katkı sayılmamalı
Kendi deneyimimde günde 1 mg bile beni biraz donuklaştırdı ve odaklanmayı zorlaştırdı, bu yüzden iki gün sonra temkinli davranıp bıraktım
Belki zamanla alışırdım ama sadece bu tepki bile devam etmek istememem için yeterliydi
İlginçmiş
Ben de orotate alıyorum ama diğer yorumda söylendiği gibi beni çok uykulu yaptığı için günde 1 mg’den epey daha az kullanıyorum
Acaba bu, beynin "çöp temizliği" süreciyle mi ilgili diye düşünmeden edemiyorum
Bugün daha erken burada Dr Michael Nehls’in demans için lityum önerdiğini söyleyen bir yorum görmüştüm ama şimdi kaybolmuş
Aslında bence oldukça basit 1–5 mg lithium orotate, vitamin D, polifenolü yüksek algae bazlı omega-3, her gün egzersiz ve ABD’de yaygın olan işlenmiş gıdalar yerine düzgün besinler yeterli
Büyükannem 94 yaşında ve hâlâ zihni son derece açık; bu beni her seferinde şaşırtıyor https://michael-nehls.de/
Bu konuyu her gördüğümde heveslenip deniyorum ama her seferinde kendimi çok kötü hissediyorum
Benim brain chemistry’m için onsuz olmak daha iyi galiba
Metnin tamamını okumadım ama amyloid hypothesis’in arkasında kesinlikle sağlam bir bilimsel temel var
Alzheimer, APP veya presenilin genlerindeki kalıtsal mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkabiliyor ve bu durumda 40 yaş civarında bile başlayabiliyor
Öte yandan 65 yaş sonrasında görülen sporadik Alzheimer da var ve iki durumda da beyin patolojisi benzer
Özellikle amiloid APP’den türetiliyor ve presenilin, APP’yi keserek Aβ peptitini oluşturuyor
Şu an için APP veya presenilin mutasyonlarının yol açtığı erken başlangıçlı AD ile geç başlangıçlı sporadik hastalık arasında, amiloid ve tau patolojilerinin neden benzer olduğunu birlikte açıklayan tek çerçeve amiloid hipotezi
Dahası, Alzheimer’a neden olan APP mutasyonlarının tamamı molekülün geri kalan %95’inde değil, Aβ amyloid’e karşılık gelen ya da hemen bitişiğindeki bölgede kümelenmiş durumda
Bu gözlemleri bir arada açıklayan başka bir teori çıkana kadar bu hipotezi savunanlar olmaya devam edecektir
Bence Alzheimer araştırmalarının onlarca yıldır yerinde saymasının nedeni sadece kusurlu amiloid modeli değil, daha büyük ölçekte yaşlanan biotech paradigması
Sektör uzun süre tek bir biyolojik sorunu çözen hedeflenmiş küçük moleküller aradı ve bu bir vizyon eksikliğinden çok o dönemin teknolojik sınırlarından kaynaklanıyordu
Ama zincirleme ve tüm vücudu etkileyen bir hastalık olan Alzheimer’ı tek hedefli bir molekülle ele almaya çalışmak, tüm tesisat paslanmışken tek bir boruyu değiştirip sorunun çözüleceğini ummaya benziyor
Bu temel uyumsuzluk klinik ilerlemeyi tıkadı ve gelecekteki tedavilerin daha çok onkolojinin izlediği yola benzeyeceğini düşünüyorum
Eskiden kanseri iyileştirecek evrensel molekül aranıyordu, bugünse tümörün mutanomu sekanslanıp kişiye özel müdahaleler tasarlamak daha gerçekçi görülüyor
Yaşlandıkça nörodejeneratif sistem çökerken de aynı düzeyde biyolojik karmaşıklık ortaya çıkıyor
Geleneksel tek bir küçük molekülle küresel ölçekte çöken bir ağı kurtarmak zor
Gerçek atılımın, sermaye bu eski tek hedefli boru hattından çıkıp ciddi biçimde programmable biological systems alanına kaydığında gelmesi daha olası
1 yorum
Hacker News görüşleri
2010’da amiloid agregatları üzerine lisans araştırması yapıyordum ve motivasyon Alzheimer’dı
O dönemde çıkan makalelere bakınca bile bunun hastalığın doğrudan bir mekanistik bağlantısı olmaktan çok fiilen bir semptom olduğu epey açıktı
Bunun üzerinden 16 yıl geçti bile
O zamanlar bir biyolojik model vardı, bu modelde aktivite gösteren birkaç ilaç da vardı ve insanlarda da bir miktar etki sinyali görülüyordu
Sorun, modelin kendisinin yanlış olabilmesi ve Pharma’nın hayal edilebilecek en büyük pazarı kovalayıp buna milyarlarca dolar yakmış olmasıydı
Bunun dolandırıcılık mı yoksa sadece yanlış bir hipotez mi olduğu ayrı mesele; insan biyolojisi hakkında hâlâ bilmediğimiz çok şey var
İlaç sektörünün işlemeye devam etmesinin sebebi de sonuçta bu kusurlu tahminlerin bazılarının belli ölçüde doğru çıkması olabilir
Bakmak isterseniz In the Pipeline bloguna göz atın
Elimizdeki modeller arasında hâlâ en iyisi olabilir; en fazla, temelinin düşündüğümüzden daha zayıf olduğu anlamına gelir, kesin bir çürütme değil
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
Daha eğlenceli tarafta ise buna da bakılabilir
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
Biyolojide makul görünen ama sonradan eksik ya da yanıltıcı olduğu anlaşılan çok fazla model var
X her neyse, X’in tüm ayrıntılarını bilmediğimizi söylemek her zaman doğrudur
Burada bilim sisteminin ne kadar bozuk olduğunu görmemiz gerekiyor ve bunu düzeltmezsek önümüzdeki yıllarda da on yılları ve milyarlarca doları kaybetmeye devam etmemiz çok olası
Bu makaleye de sürekli dönüyorum
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Alıntıda da dendiği gibi, amiloid tarafı bir komplo grubu olmaktan çok kendilerinin haklı olduğuna içtenlikle inanıyordu ve fon ile ilgiyi oraya yığmanın en iyi seçenek olduğunu düşünüyordu gibi görünüyor
Ama sonuçta grup düşüncesi tıbbi araştırmalardaki ilerlemeyi on yıllarca geciktirebiliyor
Bu sadece Alzheimer’a özgü bir durum değil; FDA onay kültürü de sorumluluktan kaçınmaya çok eğilimli olduğu için birçok hastayı kurtarabilecek risk profillerini benimsemekte başarısız oluyor gibi görünüyor
Alzheimer alanında FDA’nın hasta/bakım veren gruplarıyla ilaç şirketlerinin peşinden gitmek yerine etkinlik kanıtı konusunda daha katı olması belki daha iyi olurdu
Başta bir framework ya da pattern seçip her şeyi onun üstüne kurunca, sonradan temelin yanlış olduğuna dair kanıt çıksa bile geçiş maliyeti öyle büyüyor ki bozuk bir temel üstüne inşa etmeye devam etmek daha ucuz hale geliyor
Amiloid hipotezi bir tür teknik borç gibi ve "kabal" da komplodan çok batık maliyeti rasyonel biçimde savunma hali gibi görünüyor
Küçük oyuncuların da eskiden erişemedikleri kaynakları kullanıp yerleşik görüşe karşı sonuçlar üretebilmesini isterim
Yoksa mevcut baskın akran grubunun çekilmesini beklerken benim Alzheimer’a yakalanmamamı ummak zorundayım
Bir kez yaygın kabul gören gerçek X haline geldi mi, X’e karşı çıkan ya da X’in yanlış olduğunu gösteren makalelerin yayımlanması zorlaşır ve sonunda fon da kurur
Çokça nefarious, fraud, corrupt gibi kelimeler kullanıldı ama birilerinin aktif olarak zarar vermeye çalıştığını düşünmüyorum
Asıl zarar grup düşüncesinden ve başka nedenleri araştıracak kaynakların emilmesinden geldi
Eskiden HN’de Alzheimer araştırmacısı olduğunu söyleyen biri, alternatif hipotezler için fon alabilmek adına teklif metnine en azından biraz beta amyloid serpiştirmek zorunda kaldıklarını yazmıştı; bunu hatırlıyorum
Her şey tamamen israf mıydı derseniz, o da değil; şimdi görünen o ki beta amyloid hâlâ işin içinde ama Alzheimer çok etkenli bir hastalık
Araştırma sistemi yeni fikirlere daha açık olsaydı bu diğer nedenler onlarca yıl önce araştırılmaya başlanmış olurdu
Bence en büyük sorun Abeta 42 peptide fragment’ın neden olarak sabitlenmesiydi
Bu tür tek hedefli saplantı, takım oyuncularını ödüllendiren araştırma fonu yapısıyla çok iyi uyuştu
Karl Herrup’un How Not to Study a Disease kitabı bu konuyu ele alan harika bir eser; epey düşman edinmiş olabilir ama bence genel olarak doğru şeyler söylüyordu
Güncel uzlaşı, Alzheimer dediğimiz şeyin aslında heterojen bir hastalıklar kümesi olduğu ve birden fazla etkenin birlikte katkıda bulunduğu yönünde
İstenen sonucu üretmek için bazı verilerin kasıtlı olarak manipüle edildiği iddia ediliyor ve katılımcılardan birinin bu konuda başka bir kitap yazmış bir yazar olduğu söyleniyor
Doğruluğunu garanti edemem ama en azından bundan çok daha az masum bir şey olduğu kanaatindeyim
Sanki çok iyi anlamadığımız farklı şeyleri bir araya toplayıp tek ve geniş bir etiket yapıştırmışız gibi
Neredeyse sahte denebilecek "bilim" yüzünden muazzam miktarda para ve araştırma fiilen kurgu gibi bir yöne akmış
İnsanlar "the science"ı övdüğünde aslında bilimsel yöntemi kastediyor, ama o yöntemi uygulayanların kusurlu ve bazen egosu yüksek insanlar olduğu gerçeği sık sık unutuluyor
En azından bazı Alzheimer türlerinde amyloid-beta’nın nedensel olarak rol oynadığına dair genetik kanıt hâlâ çok güçlü
Lecanemab ve Donanemab gibi ilaçların ilerlemeyi yavaşlatması da bence amiloid hipotezini destekleyen güçlü bir kanıt
Asıl engel, amyloid-beta’nın patolojik biçimini hedeflemenin zor olmasıydı ve ilaç şirketleri nedense beyindeki katı amiloid kitlelerine daha çok odaklandı
Geliştirmenin yavaş ilerlemesinin büyük nedeni, ilaç geliştirme süresinin zaten çok uzun olması
Yeni bir bileşiğin gerçek hastalara ulaşmadan önce sadece güvenlik çalışmaları bile 2-3 yıl sürüyor ve Alzheimer gibi yavaş ilerleyen hastalıklarda, mucizevi bir ilaç değilse etkinliği görmek için en az 2 yıl takip gerekiyor
En güncel sistematik derleme de bunu söylüyor, ama bu amiloidin hiçbir rolü olmadığı anlamına gelmiyor
Sadece tedavi için artık çok geç bir aşamada olabiliriz
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Kötücüllükten önce beceriksizliği düşünmek gerekir denir ama bence Alzheimer sonuçta yaşlanmanın bir ürünü
Ve yaşlanmanın kendisi de güçlü bir ideolojik ters rüzgârla karşılaşıyor; bu yüzden sağlık sistemi kök neden yerine ancak hastalık şeklindeki semptom kümelerini ele almaya çalışıyor
Dolayısıyla Alzheimer dediğimiz semptom demetini tedavi etmek doğal olarak daha da zorlaşıyor
Buna rağmen NIA’nın 2025 mali yılı için 4,5 milyar dolarlık bütçesinin yaklaşık %60’ı Alzheimer ve ilişkili demanslara gidiyor; yaşlanmanın temel mekanizmalarını araştıran Division of Aging Biology ise sadece %9 alıyor
İçeride yapılan şakalarda NIA’daki A’nın Aging değil Alzheimer’s anlamına geldiği söyleniyor
Daha da acı olan şu ki, sonradan AD olan insanlar arasında bilişsel gidişatı modellediğinizde test puanı varyansının yaklaşık yarısı tek başına yaşla açıklanabiliyor
Yaşlanma saatine, hastalığın kendisinden 7 kat daha az kaynak ayırıyoruz
Keşke yaşlanmayı doğal olduğu için iyi bir şey gibi görmek yerine hastalık olarak ele alsak
Beyin bir dinamik sistem ve onu hâlâ çok eksik anlıyoruz
Çöküş yaşamamak için sürekli çalışan aktif bakım süreçlerine ihtiyaç var ve uykusuzluğun sonunda ölümcül olabilmesi de muhtemelen bununla bağlantılı
Bilim, ilgili süreçleri listeleme aşamasında bile hâlâ çok geride; nasıl çalıştıklarını tamamen anlamaktan ise çok daha uzağız
Alzheimer tek bir arıza noktasının hastalığından çok bakım düzenlemesinin bozulması gibi görünüyor; bu yüzden riski artıran ya da azaltan çok sayıda unsur var
Önleme çok daha iyi hale gelip görülme sıklığını beşte bire düşürebilir ya da belirtilerin ortaya çıkışını yaşam süresinin ötesine erteleyebilir belki, ama tek bir "tedavi" olacağı beklentisi daha çok bir temenni gibi
Ayrıca bir topaç gibi, eksen bir kez yalpalamaya başladı mı sistemi eski kararlı hâline döndürmek çok zor; en fazla biraz yavaşlatmak mümkün olabilir
Daha rahatsız edici olasılık ise etkili müdahalelerin çoğu sosyal ve yaşam tarzı faktörleri ise insanların bunlardan gerçekten yararlanma seçeneğine sahip olup olmadığı sorusu
Egzersiz ve aktif yaşam için gereken zaman, enerji, imkân ve kaynaklar düşünüldüğünde bile orta düzeyde koruyucu etkinin zaten bilindiğini görüyoruz
Harvard tarafından gelen görece yeni çalışmalarda, beyindeki düşük lityum düzeyinin birçok Alzheimer vakasının nedeni olabileceği hipotezinin yazıda anılmamasına şaşırdım
Hâlâ erken aşamada ve çoğu fare modeli olsa da, bildiğim kadarıyla insan otopsi beyin dokusundaki farklardan da yola çıkılarak bu hipotez kurulmuştu
En büyük endişem, tedavi adayının patentlenemeyen yaygın bir takviye olan lithium orotate olması nedeniyle yeterince araştırılmayabilmesi
Orta yaşlıyım ve aile öyküm de var; ben şimdiden kullanmaya başladım
On yıllardır takviye olarak satılıyor ve o dozda yan etki olasılığı son derece düşük görünüyor; en kötü ihtimalle biraz para kaybederim, bu da olası demans önleme etkisine kıyasla benim için kabul edilebilir
Verdiğim örnek kaynak şu
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Daha iyi insan çalışmaları bağlantılamak daha doğru olur
Ben de az bilinen bazı takviyeleri biraz deniyorum ama bu tür çalışmaların varlığı tek başına insanlar için güvenli sonucuna kesinlikle katkı sayılmamalı
Kendi deneyimimde günde 1 mg bile beni biraz donuklaştırdı ve odaklanmayı zorlaştırdı, bu yüzden iki gün sonra temkinli davranıp bıraktım
Belki zamanla alışırdım ama sadece bu tepki bile devam etmek istememem için yeterliydi
Ben de orotate alıyorum ama diğer yorumda söylendiği gibi beni çok uykulu yaptığı için günde 1 mg’den epey daha az kullanıyorum
Acaba bu, beynin "çöp temizliği" süreciyle mi ilgili diye düşünmeden edemiyorum
Bugün daha erken burada Dr Michael Nehls’in demans için lityum önerdiğini söyleyen bir yorum görmüştüm ama şimdi kaybolmuş
1–5 mg lithium orotate, vitamin D, polifenolü yüksek algae bazlı omega-3, her gün egzersiz ve ABD’de yaygın olan işlenmiş gıdalar yerine düzgün besinler yeterli
Büyükannem 94 yaşında ve hâlâ zihni son derece açık; bu beni her seferinde şaşırtıyor
https://michael-nehls.de/
Asıl mesele beyindeki düşük glucose transport
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4’ün risk faktörü olmasının sebebi de glikoz taşınmasını düzenlemesi
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
Sonuçta beyin enerjisini kaybediyor
Benim brain chemistry’m için onsuz olmak daha iyi galiba
Metnin tamamını okumadım ama amyloid hypothesis’in arkasında kesinlikle sağlam bir bilimsel temel var
Alzheimer, APP veya presenilin genlerindeki kalıtsal mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkabiliyor ve bu durumda 40 yaş civarında bile başlayabiliyor
Öte yandan 65 yaş sonrasında görülen sporadik Alzheimer da var ve iki durumda da beyin patolojisi benzer
Özellikle amiloid APP’den türetiliyor ve presenilin, APP’yi keserek Aβ peptitini oluşturuyor
Şu an için APP veya presenilin mutasyonlarının yol açtığı erken başlangıçlı AD ile geç başlangıçlı sporadik hastalık arasında, amiloid ve tau patolojilerinin neden benzer olduğunu birlikte açıklayan tek çerçeve amiloid hipotezi
Dahası, Alzheimer’a neden olan APP mutasyonlarının tamamı molekülün geri kalan %95’inde değil, Aβ amyloid’e karşılık gelen ya da hemen bitişiğindeki bölgede kümelenmiş durumda
Bu gözlemleri bir arada açıklayan başka bir teori çıkana kadar bu hipotezi savunanlar olmaya devam edecektir
Bence Alzheimer araştırmalarının onlarca yıldır yerinde saymasının nedeni sadece kusurlu amiloid modeli değil, daha büyük ölçekte yaşlanan biotech paradigması
Sektör uzun süre tek bir biyolojik sorunu çözen hedeflenmiş küçük moleküller aradı ve bu bir vizyon eksikliğinden çok o dönemin teknolojik sınırlarından kaynaklanıyordu
Ama zincirleme ve tüm vücudu etkileyen bir hastalık olan Alzheimer’ı tek hedefli bir molekülle ele almaya çalışmak, tüm tesisat paslanmışken tek bir boruyu değiştirip sorunun çözüleceğini ummaya benziyor
Bu temel uyumsuzluk klinik ilerlemeyi tıkadı ve gelecekteki tedavilerin daha çok onkolojinin izlediği yola benzeyeceğini düşünüyorum
Eskiden kanseri iyileştirecek evrensel molekül aranıyordu, bugünse tümörün mutanomu sekanslanıp kişiye özel müdahaleler tasarlamak daha gerçekçi görülüyor
Yaşlandıkça nörodejeneratif sistem çökerken de aynı düzeyde biyolojik karmaşıklık ortaya çıkıyor
Geleneksel tek bir küçük molekülle küresel ölçekte çöken bir ağı kurtarmak zor
Gerçek atılımın, sermaye bu eski tek hedefli boru hattından çıkıp ciddi biçimde programmable biological systems alanına kaydığında gelmesi daha olası