- Japonya'daki JAIST araştırma ekibi, amfibi ve sürüngenlerin bağırsak bakterilerini kullanarak farelerdeki tümörleri tamamen ortadan kaldırmayı başardı
- Japon ağaç kurbağasından izole edilen Ewingella americana suşu, tek bir intravenöz enjeksiyonla %100 tam yanıt (CR) elde etti
- Bu bakteri, doğrudan kanser hücresi yıkımı ile bağışıklık sisteminin aktivasyonunu aynı anda tetikleyerek mevcut kanser ilaçlarından daha üstün etki gösterdi
- Normal organlarda hiç birikmedi ve toksisite ya da yan etki olmaksızın güvenli olduğunu kanıtladı
- Çeşitli solid tümörlere genişletilebilme potansiyeli gösterildiği için yeni bir kanser tedavisi paradigması olarak dikkat çekiyor
Araştırmaya genel bakış
- JAIST araştırma ekibi, Japon ağaç kurbağasının (Dryophytes japonicus) bağırsağından izole edilen Ewingella americana'nın güçlü antikanser aktiviteye sahip olduğunu keşfetti
- Sonuçlar uluslararası akademik dergi Gut Microbes'ta yayımlandı
- Mevcut bağırsak mikrobiyomu araştırmaları mikrobiyotanın düzenlenmesi ya da dışkı nakli gibi dolaylı yaklaşımlara odaklanırken,
bu çalışma tek tek bakterileri doğrudan izole edip kültüre ederek intravenöz yolla uygulayan yeni bir tedavi stratejisi öneriyor
- Japon ağaç kurbağası, Japon ateş semenderi (Cynops pyrrhogaster), Japon yeşil kertenkelesi (Takydromus tachydromoides) gibi türlerden toplam 45 bakteri türü izole edildi
- Bunların 9'u antitümör etki gösterdi ve E. americana en üstün etkinliği sergiledi
Olağanüstü tedavi etkisi
- Fare kolorektal kanser modelinde, E. americana tek bir intravenöz enjeksiyonla %100 tam yanıt (CR) sağladı
- anti-PD-L1 antikoru (immün kontrol noktası inhibitörü) ya da liposomal doksorubisinden (kemoterapi ilacı) belirgin şekilde daha yüksek etki gösterdi
- İstatistiksel olarak anlamlı fark doğrulandı (p < 0.0001)
Çift etkili antikanser mekanizma
- E. americana, aynı anda hem doğrudan sitotoksik etki hem de bağışıklık aktivasyonu gerçekleştiriyor
- Doğrudan sitotoksisite: Fakültatif anaerob bir bakteri olarak düşük oksijenli tümör ortamında seçici biçimde birikiyor ve kanser hücrelerini doğrudan yok ediyor
- Uygulamadan 24 saat sonra tümör içindeki bakteri sayısı yaklaşık 3.000 kat arttı
- Bağışıklık aktivasyonu: Bakterinin varlığı T hücrelerini, B hücrelerini ve nötrofilleri tümör bölgesine çekiyor
- TNF-α, IFN-γ gibi inflamatuvar sitokinler salgılanarak bağışıklık yanıtı güçleniyor ve kanser hücresi ölümü tetikleniyor
Tümöre özgü birikim mekanizması
- E. americana, normal organlarda hiç birikmiyor ve yalnızca tümör dokusunda seçici olarak toplanıyor
- Hipoksik ortam: Tümördeki oksijen yetersizliği bakteriyel çoğalmayı teşvik ediyor
- İmmünsüpresif ortam: Kanser hücrelerindeki CD47 proteini lokal bağışıklık baskılanmasını tetikleyerek bakterinin hayatta kalmasına izin veriyor
- Anormal damar yapısı: Sızıntılı damarlar bakterinin dokuya nüfuz etmesini kolaylaştırıyor
- Metabolik bozukluklar: Tümöre özgü metabolitler bakterinin büyümesi için elverişli koşullar sağlıyor
Yüksek güvenlik profili
- Kandaki yarı ömrü yaklaşık 1,2 saat, 24 saat içinde tamamen temizleniyor
- Karaciğer, dalak, akciğer, böbrek, kalp gibi normal organlarda bakteri saptanmadı
- Sadece hafif inflamatuvar yanıt geçici olarak görüldü ve 72 saat içinde normale döndü
- 60 günlük uzun dönem gözlemde de kronik toksisite görülmedi
Gelecekteki araştırma yönü
- Bu çalışma, doğal bakteriler kullanılarak geliştirilen yeni bir kanser tedavisinin kavram kanıtını ortaya koydu
- Gelecek planları
- Diğer kanser türlerine genişletme: Meme kanseri, pankreas kanseri, melanom gibi alanlarda etkinliğin doğrulanması
- Uygulama yönteminin optimizasyonu: Bölünmüş dozlama, tümör içine doğrudan enjeksiyon gibi güvenli ve verimli iletim yöntemlerinin geliştirilmesi
- Kombinasyon tedavisi araştırmaları: Mevcut immünoterapiler ve kemoterapiyle sinerjik etki araştırması
- Araştırma ekibi, henüz keşfedilmemiş biyolojik çeşitliliğin yeni tıbbi teknolojilerin kaynağı olabileceğini vurguluyor
Terim açıklamaları
- Fakültatif anaerob bakteri: Oksijen varlığında da yokluğunda da büyüyebilir; tümörün hipoksik ortamında seçici olarak çoğalır
- Tam yanıt (CR): Tedavi sonrası tanısal incelemelerde tümörün tamamen kaybolmuş olması
- İmmün kontrol noktası inhibitörü: Kanser hücrelerinin bağışıklığı baskılayan sinyallerini engelleyerek T hücrelerinin kanser hücrelerine saldırmasını sağlayan ilaç
- CD47: Hücre yüzeyinde bulunan ve “beni yeme” sinyali veren protein; kanser hücreleri bağışıklık saldırısından kaçarken bunu aşırı ifade eder
Araştırma desteği
- Japonya Bilim Teşvik Derneği (JSPS) Bilimsel Araştırma Fonu (23H00551, 22K18440)
- JSPS J-PEAKS Programı (JPJS00420230006)
- Japonya Bilim ve Teknoloji Ajansı (JST) Startup Ekosistemi Ortak Yaratım Programı (JPMJSF2318)
- JST SPRING Programı (JPMJSP2102)
1 yorum
Hacker News görüşleri
Geçen yıldan beri babamın kanser tedavisi sürecine eşlik ederken bu konuya derinlemesine ilgi duymaya başladım
Ben bir mühendisim, biyoloji uzmanı değilim ama gen kopyalanması sırasında oluşan mutasyonları düzelten enzimlerin birinci savunma hattı (L1 defense) olarak çalışması bana ilginç geliyor
Araştırmaların çoğu tümörü ortadan kaldırmaya odaklanıyor; buna karşılık bu enzimin kendisini güçlendirmeye ya da kopyalama hatalarını daha iyi düzeltmeye yönelik çalışmalar olup olmadığını merak ediyorum
Hayat boyunca yaklaşık 10^16 hücre bölünmesinde, yalnızca birkaç kez mutasyonlar L1'i aşabiliyor
Böylesine kusursuza yakın bir sistemi daha da iyileştirmek zor; bunun yerine bağışıklık sistemini güçlendirmek daha gerçekçi bir yaklaşım
Tüm canlılar kopyalama verimliliğini artıracak şekilde evrilir, ancak belli bir seviyenin üstünde genetik sürüklenme (drift) seçilim baskısından daha güçlü hale geldiği için belirli bir hata oranı kalır
Bu dengeyi popülasyon büyüklüğü belirler; popülasyon ne kadar küçükse mutasyon oranı o kadar yüksektir
Bunu açıklayan kavram Drift Barrier Hypothesis ve ilgili makale burada bulunabilir
Bunu iyi anlatan bir PhD Comics çizgi romanı var
Hücrelerde bir gaz pedalı (oncogene) ve bir fren (tumor suppressor) vardır
Örneğin RAS hücre bölünmesini teşvik ederken, TP53 stresi algılayıp hücrenin kendini yok etmesini tetikler
Kanser yalnızca basit nokta mutasyonlarından ibaret değildir; kopya sayısı anomalileri, kromozomal yeniden düzenlenmeler, metabolik değişimler gibi karmaşık unsurlar da içerir
L1 savunmasını güçlendirme yaklaşımı teknik olarak çok zordur ve şu an için gen düzenleme teknolojisinin sınırları büyüktür
Bunun yerine PARP, BRCA1/2 gibi DNA onarım genlerini hedefleyen ilaçlar var ve bazıları başarılı tedavi örnekleri gösteriyor
Ayrıca kanserin temel özelliklerini özetleyen Hallmarks of Cancer serisi de faydalı
Örneğin mutasyona uğramış p53'ü düzeltmeye çalışan küçük molekül araştırmaları bu makalede tanıtılıyor
“%100 yanıt, %0 yan etki” ifadesi gerçekten dünyayı değiştirecek bir haber gibi geliyor
Bunun kulağa fazla iyi gelmesinin özel bir nedeni var mı diye merak ediyorum
Böyle erken sonuçların çoğu kliniğe taşınmıyor, ama bu araştırma PD-1/PD-L1 yolunu kullanan yeni bir yaklaşım olduğu için oldukça ilginç
Temkinli bir iyimserlik için yer var
Makaleyi dikkatle okuyunca n=3 olarak gösterilen grafikte aslında n=5 yazdığını fark ettim
Basit bir hata olabilir ama veri manipülasyonu şüphesi uyandırıyor
Ayrıca neden PD-L1 antikoru kullanıldığı da belirsiz. Kullanılan Colon-26 modelinin PD-L1 inhibitörlerine iyi yanıt vermediği biliniyor
Anaerobik bakteriler, oksijenin yetersiz olduğu tümör içinde çoğalıp bağışıklık tepkisini tetikliyor ve sağlıklı dokuda ortadan kaldırılıyor
Matematikçilerin “ne kadar çok kötü makale varsa o kadar çok büyük başarı olur” demesi gibi, biyolojide de öncü girişimler çoğu zaman pürüzlü olabiliyor
Örneklem küçük ama iki durumda da %100 sağkalım oranı görülmüş
Japon araştırma makalelerinin bu kadar özlü ve net olması yaygın mı diye merak etmiştim
Yoksa haber bülteninden mi söz ediyordun?
Başlığa “in mice” ifadesinin eklenmiş olmasına gerçekten sevindim
Boş yere hayal kırıklığına uğrayabilirdim
Uzman olmayan biri olarak bile, yalnızca tümörde kendi kendini kopyalayan bir mekanizma geliştirilmiş olması bana etkileyici geliyor
Bu yüzden tümörde çoğalıyor, diğer dokularda ise ölüyor. Gerçekten akıllıca bir fikir
Umarım bu gerçektir
Haberlerde duyduğumuz 'çığır açan kanser tedavilerinin' insanlarda gerçekten işe yaradığını neredeyse hiç görmedim
Sonunda çoğu yine kemoterapi ve radyasyona dönüyor
Yine de löseminin bir ölçüde tedavi edilebilir hale gelmiş olması büyük bir ilerleme
5 yıllık sağkalım oranı yalnızca %0,5 artsa bile bu büyük bir başarıdır
Sorun, medyanın bu tür kademeli ilerlemeler yerine sadece “çığır açan tedavileri” işlemesi
Ayrıca ticarileşmesi onlarca yıl sürebiliyor
Yine de genel olarak sağkalım oranları istikrarlı biçimde artıyor
Bu, güneş enerjisi ya da pil teknolojisindeki gibi yavaş ama sürekli bir ilerleme çizgisi
Oysa yeni tedaviler gerçekten var ve hayat kurtarıyor
Örneğin ailemden biri radyoligand tedavisi ile metastatik prostat kanserinden neredeyse tam iyileşme düzeyine geldi
BBC makalesinde timsah kanından antibakteriyel maddeler bulmaya çalışan bir araştırma var
Bu alanda çalışan biri olarak söyleyeyim, bu fare deneyleri aşamasındaki abartılı bir iddia
PD-L1 antikoru yalnızca PD-L1 pozitif kanserlerde etkilidir ve Doxy eski bir antikanser ajandır
Faz 2 ve 3 sonuçlarını (PFS, OS, ORR, CR vb.) görmeden bunun bir anlamı yok
CAR-T tedavisi çok daha ileride ve sonunda ana akım haline gelecek
Klinik deney verileri çok sınırlı olduğu için, gerçek hasta tedavisi hâlâ büyük ölçüde olasılık oyunu gibi görünüyor
HeLa hücreleri gibi deney modelleri de gerçeği yeterince yansıtmıyor
Bakteri yeniden enjekte edilirse bağışıklık sistemi onu hemen ortadan kaldırmaz mı?
Metastatik kanser durumunda her odağa ayrı ayrı mı enjekte etmek gerekir?
Bakteri başka organları enfekte ederse ne olur?
Bir antibiyotik karşı önlemi var mı?
Tümör boyutuna göre oksijen beslemesi değişeceğine göre, büyük tümörlerde ya da mikrometastazlarda etkili olur mu diye merak ediyorum
Çalışmada PD-L1 antikoru ya da Doxy'nin “standart tedavi” olarak karşılaştırılması sadece bir başlangıç referansı oluşturmak için yapılmış gibi görünüyor
Ancak CAR-T tedavisi katı tümörlerde hâlâ zorluk yaşıyor
Bu araştırmanın ilginç tarafı, mevcut yaklaşımlarda olduğu gibi tümör ortamı tarafından engellenmek yerine o ortamdan yararlanması