DNA’nın IF ifadelerine, WHILE döngülerine veya fonksiyon çağrılarına eşdeğer işlevleri var mı?

• DNA’yı sıralı çalışan program kodu olarak görmek zor olsa da gen ifadesi ve hücresel sinyal yollarında IF/WHILE tarzı mantıkla karşılaştırılabilecek düzenleme mekanizmaları vardır
• Transkripsiyon aktivatörleri ve transkripsiyon baskılayıcıları, koşula bağlı olarak gen transkripsiyonunu açmaları veya engellemeleri bakımından sırasıyla IF ve WHILE ile gevşek biçimde eşleştirilebilir
• Fonksiyon çağrısı gibi bağımsız giriş-çıkış bloklarının hücre içinde geçerli olması zordur; aynı alanda gerçekleşen reaksiyonlar birbirini etkileyebilir
• GOTO’ya benzer örnekler koşullu ağ bağlantılarında, feedforward loop’larda ve dallanan yollarda bulunabilir; ancak DNA’nın sıralı çalışmaması büyük bir sınırlamadır
• Biyolojik sistemler genel olarak paralel ve analog olduğundan, sentetik biyolojide mantık kapısı örnekleri olsa bile bilgisayar kodu metaforu dikkatli kullanılmalıdır

---

DNA ve programlama dili benzetmesinin sınırları

• DNA, bilgisayar kodu gibi sıralı olarak çalıştırılmaz; çok sayıda transkripsiyon aynı anda paralel gerçekleşir
• Bilgisayar kodundaki bir satırın katı ve tutarlı bir anlamı vardır; ancak kodlayan DNA amino asitlere çevrilir ve protein işlevi amino asitler arasındaki karmaşık kimyasal etkileşimlerden doğar
• Kodlayan DNA parçalarını, ürettikleri protein bağlamı dışında bağımsız olarak anlamak zordur
• Biyolojik sistemlerde de bilgisayara benzer şekilde çalışan yollar vardır, ancak bu karşılaştırmalar DNA düzeyinden çok protein düzeyinde daha dikkatli ele alınmalıdır

IF ve WHILE’a yakın gen düzenlemesi

• Transkripsiyon aktivatörleri, var olduklarında belirli bir genin transkribe edilmesini sağladıkları için IF’e benzer bir örnek olarak görülebilir
  • Ancak sinyal kaybolana kadar olay sona ermez ve hücre yaşadığı sürece program devam eder; bu açıdan IF her zaman bir döngünün parçası gibi çalışır
• Transkripsiyon baskılayıcıları, baskılayıcı olmadığı sürece genin transkribe edilmesi bakımından WHILE ile karşılaştırılır
• Transkripsiyon girişimi de IF veya WHILE’a yakın bir biçimde yorumlanabilir
  • Örnek: if(x transcribed){not y transcribed}
  • Bu girişim mutlaka ikili değildir; daha yaygın olarak kademeli bir yanıt şeklinde ortaya çıkar
• RNA aşamasında da antisense RNA kullanan transkripsiyon girişimi gerçekleşir ve çoğu zaman negatif geri besleme döngüsü sağlar
  • Bu durumda girişim, DNA aşamasında doğrudan gerçekleşen IF ifadesi benzeri bir yapı değildir

Fonksiyon çağrıları ve modüler yollar

• Fonksiyon çağrısına tam karşılık gelen bir yapı bulmak zordur
  • Hücre içindeki olaylar aynı alanda gerçekleşir ve her zaman girişim olasılığı vardır
  • Organeller, bölmeler olarak fonksiyon benzeri özellikler taşıyabilir; ancak basit giriş-çıkış aygıtları değil, çok karmaşık yapılardır
• Bazı modüler yollar, fonksiyon çağrılarıyla gevşek biçimde karşılaştırılabilir
  • Örnek: apoptosis signaling içinde belirli bir girdinin neredeyse sabit bir etkiye yol açtığı bölümü tek bir kod bloğu gibi ele almak
  • caspase aktivasyonu ile cytochrome leakage arasındaki süreç tek bir blok olarak kabul edilirse, birçok mekanizma daha kısa açıklanabilir
• Proteinleri ubiquitin ile işaretleme süreci, yıkım için yapılan bir fonksiyon çağrısı gibi yorumlanabilir
• Nuclear receptor’lar ligand tarafından aktive edildiğinde sitoplazmadan çekirdeğe hareket ederek gen baskılama/aktivasyonu ve sonraki süreçleri tetiklediği için fonksiyon çağrısı örneği olarak görülebilir
• Birden fazla alt birimden oluşan kompleks proteinlerde tek bir alt birimi değiştirme süreci, fonksiyon çağrısı veya composition kavramıyla karşılaştırılır

GOTO ve dallanan yollar

• GOTO esas olarak sıralı çalışan kodda anlamlıdır; DNA bu şekilde çalıştırılmadığı için doğrudan eşleştirmek zordur
• Koşullu ağ bağlantılarında GOTO’ya benzer yapılar bulunabilir
  • Örnek: A→B→C yolu varken ayrı bir D→C bağlantısı varsa, D etkinleştiğinde A ve B’den geçmeden C’yi doğrudan etkiler
• Feedforward loop’lar ve dallanan yollar, belirli koşullarda ara adımları atlıyormuş gibi görünebilir
• İntron splicing’ini, ribozomun işaretçisinin bazı değerleri atlamasını sağlayan GOTO’ya benzer görmenin mümkün olduğuna dair yorum niteliğinde bir yorum da vardı; ancak ana nokta, DNA’da sıralı yürütme yapısının olmamasıdır

Splicing ve daha düşük düzeyli programlama benzeri yapılar

• Alternative splicing, nihai proteini kodlayan transkripte belirli DNA parçaları olan eksonların dahil edilip edilmemesi bakımından IF ile karşılaştırılır
• Bu alt düzey karşılaştırmalar, programlama kavramları ile biyolojik düzenleme arasındaki benzerlikleri gösterir; ancak bunları tam eşdeğerler olarak görmek zordur
• Hücre içi bilgi akışını açıklamak için yalnızca DNA’ya değil, transkriptlere, proteinlere ve düzenleyici ağlara birlikte bakmak gerekir

Sentetik biyolojide mantık devreleri

• Sentetik biyolojide biyolojik devrelerle mantık kapıları oluşturulmuş örnekler vardır
• İlgili inceleme olarak Nature Reviews Genetics’in sentetik biyoloji devreleri incelemesi tanıtılır
• Siuti et al. 2013, bakteriler kullanarak bilgiyi depolayan ve biyolojik devreler halinde birleştirerek mantıksal işlevleri işleyen bir örnektir
• biobricks.org programı; sensörler, mantık fonksiyonları ve efektörler gibi modüler parçaları tanımlamaya yönelik bir girişim olarak tanıtılır

Hücreler dijital koddan çok analog geri beslemeye yakındır

• Hücreler, birçok fiziksel sistem gibi analog bir karaktere sahiptir; çoğu durumda değişkenler 0/1 ikili değerlere ayrılmaz
• Gen ifadesinde transkripsiyon aktivatörü varsa gen transkribe edilir; ancak aktivatör yoğunluğu artırıldığında ifade düzeyi doygunluk noktasına ulaşana kadar artar
• Biyolojik sistemlerde de anahtarlama davranışı mümkündür
  • Belirli düzenleyici ağ yapıları bu dinamiği oluşturabilir
  • Pozitif geri beslemeli veya geri beslemesiz kooperativite (co-operativity), anahtarlama davranışını gerçekleştiren mekanizmalardan biridir
• İlgili kavramlar olarak ultrasensitivity ve “sürekli değişkenler Boolean değişkenlerine dönüştürülebilir mi?” konusunu ele alan Biology Stack Exchange sorusu da birlikte tanıtılır

[GN⁺]

Hacker News yorumları

• DNA'da programlama yapıları olmayabilir, ama sinir ağı gibi çalışan yönleri var. “Gen düzenleyici ağ”a (Gene regulatory network) bakılabilir.
  Bazı proteinlerin tek görevi başka genleri etkinleştirmektir; bu tür transkripsiyon faktörleri düzenleyici ağların ya da zincirleme tepkimelerin merkezindedir. Başka genlerin başındaki promotör bölgelere bağlanıp geni açar ve başka proteinlerin üretimini başlatırlar. Bazı transkripsiyon faktörleri de baskılayıcı rol oynar.
  Bu ağlar, genler ve proteinlerden oluşan birbirine bağlı düğümler üzerinden bilgiyi işleyip birbirlerinin etkinliğini değiştirdikleri için sinir ağlarına benzer. Bir transkripsiyon faktörü bir geni etkinleştirdiğinde ya da baskıladığında bir olaylar zinciri başlayabilir; bu da nöronların birbirini etkinleştirme biçimini andırır.
  https://en.m.wikipedia.org/wiki/Gene_regulatory_network

  • Bir sentetik biyolog olarak bunun iyi bir yanıt olduğunu düşünüyorum. Yine de insanlar tarafından yapılmış genetik programlara bakınca daha sadeleştirilmiş bir bakış açısı oluşuyor.
    İnsan T hücrelerinin, yüzey belirteçlerinin ifadesine bağlı olarak hedef kanser hücrelerini koşullu olarak öldürmesini sağlayan programları mühendislikle oluşturma konusunda epey ilerleme kaydedildi. Bu, hâlihazırda piyasada bulunan mevcut CAR-T hücrelerinden (Kymriah vb.) farklı. Basit AND kapılı T hücresi devreleri şu anda insanlar üzerinde test ediliyor.
    Artık sentetik devrelerle hücresel karar verme programları yazmak için çeşitli stratejiler var. DNA programları yazıp bunları insan vücuduna yerleştirdiğimiz bir döneme giriyoruz; bakterilerdeki kavram kanıtlarından gerçek insan klinik çalışmalarına geçtiğimiz şu dönemde, bilgisayar bilimi tarafındaki insanların “programlama olarak sentetik biyoloji”ye daha fazla ilgi duymasını nasıl sağlayabileceğimizi merak ediyorum.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33243890/
    https://arsenalbio.com/2023/05/16/arsenalbio-announces-prese...
  • Bence bunun nedeni DNA'nın fiziksel bir kuvvet değil, bir veri yapısı olması.
    Belirli bir DNA dizisi xyz özelliklerine sahip elektromanyetik alan, kütleçekimi, güçlü/zayıf kuvvetlerle etkileşime girdiğinde abc yolu boyunca mutasyonlar oluşur türünden iddialar, tekrarlanabilir istatistiksel analizlerle desteklenemiyorsa terk edilmelidir.
    BT sektörünün veri modeli takıntısının insanları entropiyi ve Lindy etkisini yok sayan sözde bilime ittiğini düşünüyorum. Yapılar değişebilir, ama fiziksel kuvvetler değişmez. Veri yapısı fiziksel bir kuvvet değil; entropi ve Lindy etkisi nedeniyle biyolojinin çöp toplama yaptığı, sızıntılı bir zihinsel modele daha yakın.
    Yazılım geliştirmeye duyulan takıntının tuhaf olduğunu, istatistiksel seraplar ve halüsinasyon ürünü başarılarla dolu göründüğünü düşünen bir elektrik mühendisinin fikri.
  • Sistem biyolojisi ders kitaplarında bu tür ağlar genellikle sinir ağlarından çok mantık kapılarına daha yakın şekilde açıklanır. Elbette benzer yanları da var.
    Gen düzenleyici ağlar katı bir açık/kapalı durumundan biraz daha dinamiktir; ancak enhancer ve baskılayıcılar gibi birden fazla etkileşim türüne sahip olduklarından, mantık kapılarını genel sinir ağlarına göre daha iyi modelleyebiliyor gibi görünürler.
  • Bu, olay tabanlı mimari gibi geliyor. Başka olaylara tepki olarak olay yayımlayan, olayı gönderen tarafın da başka olaylar tarafından “düzenlendiği” bir yapı.
  • Fazla anlaşılmaz sonuçlara atlamadan önce, bunun sinir ağlarının çok genel olmasından kaynaklanan bir durum olma ihtimali yüksek.
    Burada genel derken, operatörel bileşim yapabilen birçok dinamik sistemi yaklaştırabilmesi ya da modelleyebilmesini kastediyorum.

• Üniversitede yaratıcılık ve inovasyon dersi veriyorum. Öğrencilere doğa gözlemlerinden yola çıkan pek çok icat örneği gösteriyorum; örneğin Velcro, mucidinin köpeğinin tüylerine pıtrakların yapıştığını görmesiyle ortaya çıktı.
  Doğayı, özellikle de insan zihninin nasıl çalıştığını gözlemlemenin bilişimle ilgili hâlâ keşifler barındırdığına dair bir sezgim var. Sonucun, bilişimi anlama biçimimizi bizzat değiştirecek kadar temel bir şey olacağını hayal ediyorum.

  • Bugün hesaplamayı anlama biçimimiz de büyük ölçüde doğa gözlemine dayanıyor. Mantık çalışmalarının doğal bir sonucu; bu arayış, safsatacılığın kurumsallaştığı antik çağa kadar uzanıyor. O dönemde neyin doğru olduğuna karar vermek için sistematik yöntemler neredeyse yoktu; kulağa ikna edici gelmesi büyük bir ölçüttü.
  • Doğadan esinlenen optimizasyon diye başlı başına bir alan var.
    https://arxiv.org/pdf/1307.4186.pdf
  • Aklıma evrişimli sinir ağları geliyor.
  • Bu kitabı sık sık öneriyorum: 'Cats’ Paws and Catapults: Mechanical Worlds of Nature and People' (https://www.goodreads.com/book/show/223609.Cats_Paws_and_Cat...); biyolojinin insan tasarımına nasıl ilham verdiğini iyi gösteriyor.
    Önemli fikirlerden biri, birçok örneğin tasarımın doğrudan kopyası değil, daha çok ilham olması. Biyoloji, insan makinelerinden çok farklı kısıtlar altında çalışır; bu yüzden bir mühendis ya da tasarımcı biyolojik aslına fazla sadık kalmaya çalışırsa işler iyi yürümeyebilir.

• DNA'yı hep milyonlarca yıla yayılmış bir programlama gibi düşünürüm. Zar zor çalışan hacky kod parçalarının, yorum ve dokümantasyon olmadan birbirine eklenmiş hâli.
  Belirli bir kod parçasının neden o şekli aldığı zaman içinde tamamen kaybolmuş. Bildiğimiz tek şey, değiştirmenin genelde kötü olduğu; belirli kod yığınlarının belirli davranışlara yol açtığı; ve içine ne kadar çok bakarsak bunun o kadar spagetti kod gibi göründüğü.

• KMT2D geni, diğer genlerin ifadesini düzenleyen genlere örneklerden biridir. Bu gende kusur varsa çoğu zaman Kabuki sendromu ortaya çıkar
  Yanlış hatırlamıyorsam Bert Hubert’in “DNA: The Code of Life (SHA2017)” konuşmasında IF benzeri davranışlara bir örnek gösteriliyordu
  https://en.wikipedia.org/wiki/KMT2D
  https://en.wikipedia.org/wiki/Kabuki_syndrome
  https://www.youtube.com/watch?v=EcGM_cNzQmE

• İlk yanıtla ilgili olarak, YouTube’dan Tim Blais, A. Leigh’in çalışmasına dayanarak moleküler makineler hakkında insanın diline dolanan bir eğitici eğlence şarkısı yaptı
  Animasyon da harika; elektrokimyasal bir “anahtar”ın ikili bir durumu nasıl kodlayabileceğini gösteriyor. İlke olarak bununla mantık kapıları da yapılabilir
  https://www.youtube.com/watch?v=ObvxPSQNMGc
  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.5b00146

  • 2021’de mantıksal OR kapısı proteini yapan bir makale var
    https://www.nature.com/articles/s41467-021-26937-x
    Bazı şirketler ilaç tasarımında bu yaklaşımı kullanmaya çalışıyor. Örneğin “bunu yalnızca iki antikor da bağlandığında etkinleştir” gibi bir koşul

• İlginç soru. Genetik kodlama ve ifade temelde olasılıksaldır. Evrimin mümkün olması için böyle olması gerekir
  Buna karşılık bir CPU’nun temel işlemleri benzer düzeyde hata oranına sahip olsaydı bu çok kötü olurdu. Biyolojik devrelerle mantık kapıları yapmakla ilgili üst yorum ilginçti; tersine, hücrelerdekine benzer düzeyde gürültüyle işlem yapan olasılıksal programlama dilleri yapılmış mı, onu da merak ediyorum

  • Olasılıksallığın nedeni, biyolojik “hesaplamanın” elektrokimyasal tepkimeler ve geri besleme döngülerinden oluşmasıdır; bu da programlama dillerindeki “kod çalıştırma” kavramıyla pek örtüşmez
    Daha yakın bir benzetme, hesaplama amaçlı analog devreleri sentezleyen bir donanım tanımlama dili olabilir. Bu tür devreler, ortamdaki elektromanyetik radyasyon gürültüsünden etkilenen analog bilgisayarlara benzer
    Bu anlamda, dijital öncesi hesaplama döneminde bunun çok temel bir biçimi zaten yapılmış sayılır
  • CPU’nun temel işlem hata oranıyla karşılaştırmak gerekirse, evrim çalıştırılabilir dosya kopyalanırken oluşan mutasyonlarla ilgilidir
  • Evrimin ne kadar yavaş olduğunu ve tek bir organizma içinde DNA’nın kaç kez kopyalandığını ya da transkribe edildiğini düşünürsek, genetik süreçteki hata oranı aslında son derece düşük olmalı

• Hücre dışı ortamda laktoz varsa ve hücre dışı ortamda glikoz yoksa lac operonu etkinleştirilir ve laktoz alımı ile metabolizma genleri transkribe edilerek bir while döngüsüne girilir
  Laktoz olduğu sürece bu genler transkribe edilmeye devam eder
  Ancak bu DNA’nın tek başına yaptığı bir şey değil, hücre sisteminin bir bileşeni olarak gerçekleşir. Bu durumda E. coli her zaman asgari miktarda laktoz ve diğer şeker taşıyıcıları üretir; bunlar hücre zarında sensör gibi çalışıp geri besleme döngüsünü tetikler. Aksi halde hücre laktozun varlığını nasıl bilebilir?
  Glikoz varsa E. coli öncelikle onu kullanır ve diğer şekerlerin alım/metabolizma genlerini aşağı regüle eder. Bunların hepsi dijital olmaktan çok oldukça analogdur; “kapalı” genler bile çok düşük düzeyde hâlâ transkribe edilebilir
  DNA daha çok RAM’e benzer; CPU ise transkriptoma (DNA → mRNA) ve ribozoma (mRNA → protein) daha çok benzetilebilir. Genel olarak hücre, paralel çoklu süreçlerden oluşan bir getir-çöz-çalıştır döngüsüne benzer bir şey işletiyor sayılır

• Programlama dili açısından DNA’yı hep merak etmişimdir; ama bir dilden ziyade veri yapısına daha yakın olduğunu düşünmüşümdür

  • Lisp’in DNA’ya en yakın yaklaşık karşılık olduğunu hep düşünmüşümdür

• Bir ara sentetik biyolojiye kapılıp bu giriş ders kitabını okumuştum: https://www.amazon.ca/Introduction-Systems-Biology-Principle...
  “Sistem mühendisliği” ya da “kontrol sistemleri” türü derslerde osilatörleri ve çeşitli mühendislik alanlarını kapsayan üst düzey kontrol sistemlerini öğrendiyseniz, bu kitap bu tür sistemlerin hücre içinde nasıl “uygulandığını” ve çalıştığını anlamak için iyi bir giriş kitabı. “IF” ve “WHILE” döngülerinden ziyade, “E. coli’nin yol bulma algoritması gibi mantık devreleri RNA’da nasıl uygulanır?” konusuna daha yakın

• Hesaplamalı biyolojiye ilgi duyuyorsanız George Church’ün dersleri harika
  Ders açıklamasına göre bu ders, karmaşık biyolojik ağlarda dizilim, yapı ve işlev arasındaki ilişkileri ve nicel, kapsamlı işlevsel genom analizi için gerçekçi modelleme ilerlemelerini ele alıyor. Ödevler; algoritmalar, istatistik, veritabanları ve simülasyon yaklaşımlarının yanı sıra tıp, biyoteknoloji, ilaç geliştirme ve genetik mühendisliği uygulamalarını içeriyor
  https://ocw.mit.edu/courses/hst-508-genomics-and-computation...